SNAP29-O-GlcNAc修饰调控自噬在糖尿病心肌病致心力衰竭中的分子机制研究

Heart failure caused by diabetic cardiomyopathy (DBCM) is the main cause of mortality in diabetes. Autophagy is one of its pathogenic mechanisms, while, there is still no report on how O-GlcNAc and its substrate protein SNAP29 regulates the pathogenesis of DBCM via autophagy. Our preliminary results showed that the level of SNAP29 O-GlcNAc modification was significantly increased in the heart of type I diabetes rat, what was more interesting, overexpression of O-GlNAc modified SNAP29 aggravated cardiac function, and inhibition of SNAP29 O-GlcNAc modification protected heart from DBCM. Since SNAP29 is involved in autophagy membrane formation, thus we propose a hypothesis that autophagy modulated by SNAP29 O-GlcNAc affects the progress of DBCM related heart failure. We will apply both O-GlcNAc and autophagy agonist and inhibitor to verify the mechanism in vivo and in vitro,and the results will provide an experimental basis for clinical search of DBCM related heart failure.

糖尿病心肌病（DBCM）引起的心力衰竭（心衰）是糖尿病致死、致残的主要原因。已知自噬是其致病机制之一，但是，氧连-N-乙酰葡萄糖胺修饰(O-GlcNAc)和其底物蛋白SNAP29如何调控自噬在DBCM心衰发生中的机制作用未见报道。我们前期研究发现，在I型DBCM大鼠中，SNAP29-O-GlcNAc修饰水平明显增高；给予糖基化激动剂时，DBCM鼠心脏功能下降；而降低糖基化水平，心脏功能改善。鉴于SNAP29蛋白可能参与自噬过程膜的形成，故提出假设：SNAP29-O-GlcNAc修饰通过调控自噬影响DBCM心衰的进展。为验证假说，本研究从细胞到动物模型水平，结合糖基化修饰及自噬相关抑制剂、激动剂等，探索SNAP29-O-GlcNAc修饰对自噬，及自噬在O-GlcNAc-SNAP29调控的DBCM心衰进展中具体的作用机制。为临床寻找DBCM治疗靶点提供实验基础。

糖尿病心肌病（DBCM）引起的心力衰竭（心衰）是糖尿病致死、致残的主要原因。已知自噬是其致病机制之一，但是，O-糖基化（O-GlcNAc）和其底物蛋白SNAP29如何调控自噬在DBCM心衰发生中的机制作用未见报道。鉴于SNAP29蛋白参与自噬过程膜的形成，故提出假设：SNAP29 O-GlcNAc修饰通过调控自噬影响DBCM心衰的进展。本研究从细胞到动物模型水平，探索SNAP29 O-GlcNAc修饰对自噬，及自噬在O-GlcNAc SNAP29调控的DBCM心衰进展中具体的作用机制，结果发现，8-week的STZ大鼠具有典型的早期1型DBCM表现：且大鼠中心肌O-GlcNAc修饰增加，自噬流受抑制，DMI加重；在体动物与离体细胞实验与一致证实，增加O-GlcNAc修饰水平，自噬流将进一步被抑制；而减少O-GlcNAc修饰，使自噬流恢复顺畅；高糖影响自噬的具体环节是抑制自噬流的降解阶段；首次证实，1型DBCM中O-GlcNAc修饰抑制自噬流降解阶段的具体分子机制是：O-GlcNAc修饰通过阻碍复合物SNAP29-STX17-VAMP8的形成，从而减少由该复合物介导的自噬流降解的过程。为临床寻找DBCM治疗靶点提供了实验基础。