mo-MDSC在肿瘤转移前生态位形成中的作用机制研究

Tumor metastasis depends on not only a highly migratory ability but also an immunosuppressive microenvironment (premetastatic niche). Recent laboratory and clinical studies suggest that premetastatic niche has some certain characteristics besides myeloid suppressor cells' recruitment and activation. Monocytic myeloid-derived suppressor cells (mo-MDSCs) are a heterogeneous family of myeloid cells that suppress immunity and contribute to premetastatic niche in tumor-bearing hosts. However, the inhibitory mechanisms are still not clear. Our preliminary work demonstrated that there is an increase of mo-MDSC differensiation along with a higher rate of tumor metastasis in tumor-bearing mice. In this project, we will①determ the relevance of the increase of mo-MDSC differensiation with the premetastatic niche in tumor-bearing hosts; ②examine the function of mo-MDSC in the construction of premetastatic niche; ③explain the mechanisms of how premetastatic niche facilitate the adhesion and extravasation of tumor cells; ④and try to establish a metastatic cascade testing assay. Clarification of these scientific issues will contribute to the understanding of metastatic cascade and clinical tumor detection.

肿瘤转移不仅依赖肿瘤细胞自身迁移的能力，还需要在肿瘤外周组织和远端预转移部位形成适合转移的微环境（即转移前生态位）。近年的研究发现，免疫抑制细胞的活化并在组织中抑制机体对肿瘤的免疫是肿瘤转移前生态位形成的重要因素。mo-MDSC（单核样髓源抑制细胞）可能通过进入组织抑制机体的免疫应答参与了肿瘤转移前生态位的形成，但具体作用机制还不清楚。我们的前期工作发现，向小鼠体内移植肿瘤能够促进机体中mo-MDCS的分化，同时伴随肿瘤转移的明显增强。本项研究拟进一步①确定移植肿瘤促进mo-MDSC分化和转移前生态位形成的相关性；②明确mo-MDSC在转移前生态位形成和肿瘤转移中的作用；③揭示mo-MDSC改造转移前生态位促进肿瘤转移的机制；④尝试建立通过mo-MDSC监测肿瘤发生发展的临床检验方法。相关内容的阐明对于深入了解肿瘤转移的机制和筛选抑制肿瘤转移的靶向药物具有重要的意义。

髓源抑制细胞（MDSC）是一种在病理条件下由造血干细胞异常分化产生的，具有抑制机体免疫应答反应的异质性细胞群。MDSC不仅具有免疫抑制功能，在肿瘤发生和发展的多个过程中都发挥至关重要的作用。单核样髓源抑制细胞（mo-MDSC）是MDSC的一个亚群，与MDSC的另一亚群粒样髓源抑制细胞（G-MDSC）相比具有更强的免疫抑制活性。本课题主要研究了肿瘤条件下mo-MDSC在肿瘤预转移微环境形成中的作用和机制，主要结果如下：. 1. 证实了外周血中MDSC的变化与肿瘤的病理性演进密切相关，外周血中mo-MDSC增殖先于G-MDSC。2. 外周血中的G-MDSC和mo-MDSC都能促进肿瘤细胞的远端转移，外周血中G-MDSC能够获得TAN样活化表型，具有抑制白细胞活化和减弱肿瘤免疫的作用。3. 通过对临床肿瘤患者外周血中的mo-MDSC进行了检测和分析，发现早期肝癌、乳腺癌、宫颈癌患者外周血中mo-MDSC的比例上升。4. 发现被募集到肿瘤预转移微环境中的mo-MDSC能够促进肿瘤细胞在血管壁上的捕获。5. 相关的机制研究发现，募集到预转移微环境中的mo-MDSC分泌细胞因子IL-1β，IL-1β能够作用于血管内皮细胞，促进内皮细胞中E-selectin的表达，进而促进了肿瘤细胞的捕获和转移。6. 通过利用细胞因子微阵列检测预转移微环境中的成分发现，趋化因子CCL12是关键的募集mo-MDSC到达预转移微环境的细胞因子。. 本课题的研究结果揭示了mo-MDSC促进肿瘤转移的一种新机制，可能为控制肿瘤转移提供新的靶点。现已Int J Cancer, Tumor Biology等杂志发表受本课题资助的SCI检索研究论文6篇，申报专利1项，培养博士研究生3名，硕士研究生4名，还有部分研究结果正在撰写论文。