荷瘤小鼠外周血中G-MDSC获得免疫抑制功能的机制研究

Myeloid derived suppressor cells (MDSC) are a heterogenous population of immature myeloid cells whose numbers dramatically increase under specific pathological condition. Suppressing the immune system is the main function of MDSC, which plays an important role in the process of tumor immune escape. Granulocyte myeloid derived suppressor cells (G-MDSC) are the main subgroups and the main bearer of the immunosuppressive function of MDSC. At present, there are many knowledge about abnormal accumulation and immunosuppressive activity of G-MDSC under pathological conditions, but little is known about how G-MDSC can get immunosuppressive function. Our preliminary results showed that G-MDSC in peripheral blood of tumor bearing mice gradually gain immunosuppressive function, suggesting that tumor environment play a role in the acquisition of G-MDSC immunosuppression function. Based on the obtained results, this study will mainly concentrate on: ① identifing key cytokines that activate G-MDSC with tumor progression; ② determining the signal pathway of G-MDSC being activated; ③ elucidating the regulation mechanism of gene expression in the process of G-MDSC gaining immunosuppressive function. Documenting these problems will help us to make clear the mechanism of immunosuppression induced by tumor environment and contribute to the development of anti-tumor drugs.

髓源抑制细胞（MDSC）被认为是在病理条件下髓源祖细胞分化异常而形成的一类未成熟的免疫抑制细胞，在肿瘤免疫逃逸过程中具有重要作用。MDSC的主要功能是抑制免疫效应细胞发挥免疫监管的作用。粒样髓源抑制细胞（G-MDSC）是MDSC的主要亚群，是MDSC免疫抑制功能的主要承担者。目前对G-MDSC在病理条件下的异常积累及免疫抑制活性已有很多了解，但对于G-MDSC是如何获得免疫抑制功能的，却知之甚少。我们在前期的实验中发现，荷瘤小鼠外周血中G-MDSC随着肿瘤进展逐渐获得免疫抑制功能，提示肿瘤环境对G-MDSC免疫抑制功能的获得具有重要作用。本项研究将在已有工作的基础上，1）确定随肿瘤进展激活G-MDSC的关键细胞因子；2）明确关键细胞因子激活G-MDSC的信号通路；3）阐明G-MDSC获得免疫抑制功能过程中的基因表达调控机制。相关内容的阐明对于深入了解肿瘤环境诱导免疫抑制的机理具有重要意义。

肿瘤免疫抑制微环境的形成是一个动态和复杂的过程，涉及免疫效应细胞的极化和未成熟骨髓细胞（IMCs）在肿瘤条件刺激下获得免疫抑制功能。其中，髓源抑制细胞（MDSCs）是肿瘤免疫抑制微环境的重要组成部分，肿瘤条件下MDSCs获得免疫抑制功能的过程及机制仍有待阐明。本文主要探讨了G-MDSCs随肿瘤进展获得免疫抑制功能的过程以及G-MDSCs获得免疫抑制功能的机制。. 我们的研究发现，1）荷瘤条件下由造血系统初始产生的G-MDSCs是不具有免疫抑制功能的。随着肿瘤进展，G-MDSCs的存活能力逐渐增强，并逐步在荷瘤小鼠外周血中获得免疫抑制功能。2）血清中细胞因子微阵列实验发现，随肿瘤进展，小鼠血清中CXCL10、CXCL13和G-CSF含量逐步上升。进一步的实验确定，G-CSF可直接作用于G-MDSCs，上调其免疫抑制基因表达，进而促进其免疫抑制功能的获得。3）荷瘤不同时期外周血G-MDSCs转录组测序发现，获得免疫抑制功能的G-MDSCs中PI3K-Akt/mTOR信号通路被激活，G-CSF可通过激活PI3K-Akt/mTOR通路促进G-MDSCs获得免疫抑制功能。4）转录组测序结果还显示，在G-MDSCs获得免疫抑制功能过程中，干扰素刺激基因（ISGs）发生明显下调。5）更为重要的是，我们发现IFN-Ⅰ信号的下调是G-MDSCs获得免疫抑制功能的前提，G-MDSCs中IFN-I信号的下调导致PI3K-Akt/mTOR通路的激活，依赖于IFN-I信号的细胞因子信号抑制物1（SOCS1）通过与Akt的直接结合调控PI3K-Akt/mTOR通路。. 本研究发现了G-MDSCs获得免疫抑制功能的一种新机制，研究结果为免疫抑制微环境的干预提供了新的思路。本课题的相关研究结果现已在Cell Death and Disease, Cancer Letter, Cancer Science等杂志上发表SCI检索研究论文9篇，培养博士研究生4名，硕士研究生4名。