肿瘤细胞分泌因子CXCL1和CXCL2诱导髓源祖细胞分化mo-MDSC的机制研究

Myeloid derived suppressor cells (MDSC) are a heterogenous population of immature myeloid cells whose numbers dramatically increase under specific pathological condition. The monocytic subset of MDSC (mo-MDSC) plays important role in the immunosuppression of antitumor response and the formation of tumor microenvironment. Mounting evidences demonstrated that the number of mo-MDSC and the immunosuppressive activity increased under tumor progression, suggesting that the tumor promote the increase of mo-MDSC by secreting cytokines. Our preliminary results showed that tumor secreted CXCL1 and CXCL2 could promote the differentiation of myeloid progenitor cells to mo-MDSC. Based on the obtained results, this study will mainly focused on: ① trying to find the myeloid progenitor cells that produce mo-MDSC under tumor conditions; ② determining the interactions of CXCL1 and CXCL2 with the myeloid progenitor cells; and ③revealing the mechanism CXCL1 and CXCL2 induced differentiation of myeloid progenitor cells to mo-MDSC. Documenting these problems will help us to make clear the mechanism of tumor conditioned mo-MDSC differentiation and contribute to the development of anti-tumor drugs.

髓源抑制细胞（MDSC）被认为是在病理条件下髓源祖细胞分化异常而形成的一类未成熟的免疫抑制细胞。其中，单核样髓源抑制细胞（mo-MDSC）在肿瘤的免疫抑制和预转移微环境形成中具有重要作用。已有研究报道，外周血中mo-MDSC的比例与肿瘤的病理性演进呈正相关，推测是肿瘤细胞分泌因子诱导了髓源祖细胞向mo-MDSC的分化。我们在前期的实验中发现，肿瘤细胞分泌的趋化因子CXCL1和CXCL2具有明显促进骨髓细胞分化mo-MDSC的作用。本项研究将在已有工作的基础上，①筛查肿瘤条件下骨髓中分化形成mo-MDSC的祖细胞；②确定CXCL1和CXCL2与mo-MDSC的祖细胞作用的方式；③揭示CXCL1和CXCL2促进髓源祖细胞分化mo-MDSC的分子机制。相关内容的阐明对于深入了解肿瘤环境诱导机体造血异常和免疫抑制的机理，探讨癌症的免疫治疗策略具有重要意义。

髓源抑制细胞（MDSC）被认为是在病理条件下髓源祖细胞分化异常而形成的一类未成熟的免疫抑制细胞。其中，单核样髓源抑制细胞（mo-MDSC）在肿瘤的免疫抑制和预转移微环境形成中具有重要作用。本研究项目主要探讨了肿瘤相关趋化因子CXCL1/CXCL2促进髓源祖细胞分化mo-MDSCs的作用机制。主要研究结果如下：.1）粒/巨噬细胞祖细胞（GMPs）表达CXCL1/CXCL2的受体CXCR2，肿瘤细胞及相关细胞分泌的CXCL1/CXCL2激活GMPs上的CXCR2，促进GMPs 向巨噬/树突细胞祖细胞（MDPs）分化，导致mo-MDSCs在荷瘤条件下大量积累；2）CXCR2被激活后能够降低转录抑制复合物（Sin3A-HDAC complex）内部组分SAP18的表达，而SAP18能够直接结合到HRAS 和 PI3Kγ的启动子区介导Sin3A对HRAS 和 PI3Kγ的转录抑制，降低HRAS 和 PI3Kγ的表达。3）SAP18的表达降低可解除Sin3A对HRAS 和 PI3Kγ的转录抑制，使HRAS 和 PI3Kγ表达量上调，激活细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2），导致信号传导及转录激活因子3（STAT3）磷酸化水平增加。4）磷酸化的STAT3入核，促进调控髓源祖细胞向mo-MDSCs分化的相关转录因子转录，出现mo-MDSCs的大量积累；5）激活CXCR2的同时伴随miR-449c表达量升高，miR-449c与STAT6 mRNA结合，通过直接降解STAT6 mRNA的方式促进髓源祖细胞分化产生mo-MDSCs。.本研究发现了一个新的调控髓源祖细胞异常分化为mo-MDSCs的分子机制，深化了对趋化因子及其受体功能的理解，可能为肿瘤的免疫治疗提供新的靶点。本研究现已在Cell Death and Disease, Cancer Science, Cell Proliferation等杂志发表本课题资助的论文10篇，培养博士研究生4名，硕士研究生4名。