PERK/CHOP信号通路活化膀胱逼尿肌细胞自噬活性降低间质性膀胱炎炎症反应的机制研究

Interstitial cystitis / Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome (BPS/IC) is a complex disease. There are no effective treatments and measures, which seriously affect the quality of life of patients. It is an urgent problem to explain the pathogenesis of BPS/IC and to find an effective treatment method. In previous studies, we found that activation of AKT-mTORC1 signaling pathway, decreased autophagy and increased inflammatory response in bladder detrusor cells. Endoplasmic reticulum stress PERK signal enhanced the detrusor autophagy in downstream bladder, but its specific regulatory mechanism has not yet been elucidated. Therefore, this study through the human body specimens, animal model, cell three clarify the detrusor smooth muscle cell endoplasmic reticulum stress PERK-ATF4-CHOP-TRB3-AKT-mTORC1 is a key signal transduction pathway BPS/IC autophagic activity, and find the key regulatory target, and provide a theoretical basis for the next step for drug intervention and treatment of BPS/IC.

间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合症(Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome，BPS/IC )病因复杂，目前尚无特效的治疗方法和措施，严重影响着患者的生活质量。阐述BPS/IC的发病机理和寻找有效的治疗方法是急需解决的棘手问题。前期我们研究发现AKT-mTORC1信号通路激活，膀胱逼尿肌细胞自噬降低，炎症反应增强；内质网应激PERK信号对下游膀胱逼尿肌自噬存在增强作用，但其具体调控机制目前尚未阐明。因此，本研究通过人体标本、动物模型、细胞模型三方面阐明膀胱逼尿肌细胞内质网应激PERK-ATF4-CHOP -TRB3-AKT-mTORC1是调控BPS/IC自噬活性的核心信号通路，并寻找关键调控分子靶点，为下一步寻找药物干预和治疗BPS/IC提供理论依据。

间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合症(BPS/IC)病因复杂，目前尚无特效的治疗方法和措施，严重影响着患者的生活质量。阐述BPS/IC的发病机理和寻找有效的治疗方法是急需解决的棘手问题。前期我们研究发现AKT-mTORC1信号通路激活，膀胱逼尿肌细胞自噬降低，炎症反应增强；内质网应激PERK信号对下游膀胱逼尿肌自噬存在增强作用，但其具体调控机制目前尚未阐明。因此，本研究通过人体标本、动物模型、细胞模型三方面阐明膀胱逼尿肌细胞内质网应激PERK-ATF4-CHOP -TRB3-AKT-mTORC1是调控BPS/IC自噬活性的核心信号通路，并寻找关键调控分子靶点，为下一步寻找药物干预和治疗BPS/IC提供理论依据。在本项目的研究中，我们根据实际研究的发现进行了研究调整，具体发现和结果下：①在国家自然基金支持下，我们探索绿原酸（CGA）的治疗环磷酰胺（CYP）诱导大鼠间质性膀胱炎作用及其分子机制；② 在国家自然基金支持下，我们探索人间质性膀胱炎的自噬和炎症反应情况，并发现人间质性膀胱炎自噬降低，炎症增强；③我们对人，大鼠，小鼠膀胱的进行了单细胞测序，并发现膀胱组织中存在两类特殊的间质细胞fibroblasts (PTN+IGFBP6+PI16 (CD364)+ CD34+) 和myofibroblasts(STC1+PLAT+TNC+)，这两类细胞参与了CYP诱导和老年膀胱的病理生理。④在前期基金支持下，我们使用生物信息分析和蛋白组学测序发现S100A9在IC/BPS患者（大于300倍）和动物模型（Top1）中均高表达，药物阻断S100A9和S100A9敲基因动物均证实阻断其激活能显著的改善IC/PBS动物膀胱炎症反应和损伤，该结果证S100A9是IC/PBS重要的促炎致病分子。⑤在国家自然科学基金的支持下，我们发现CXCL13和 CXCR5在IC/BPS 和EAC中表达明显上调。JNK和NF-κB信号通路在IC/BPS和EAC中被激活。