GDF6和TβR1在年龄相关性黄斑变性中的作用

Age-related macular degeneration（AMD）is the leading cause of irreversible blindness among elderly patients in developed countries. As the aging population increases in China, the incidence of AMD has also been increased, which gives rise to socioeconomic problems of concern. The pathological mechanisms of AMD are still not clear. There are still many problems demanding prompt solution such as explaining the mechanisms, screening high-risk population on genetic and molecular level, early prevention, diagnosis and treatment of AMD. Previous studies have identified a single nucleotide polymorphism (SNP) near GDF6 gene or in TβR1 gene is significantly associated with AMD. Clarification of molecular mechanisms of GDF6 gene and TβR1 gene may provide some new ways to understand the pathological mechanisms, direct management, monitor recurrence of disease. The purpose of our study is to investigate the molecular mechanisms and functions of GDF6 gene and TβR1 gene, discuss the relationship between them and wet AMD, and search for a molecular marker for prognosis assessment.

AMD是西方发达国家老年人口不可逆盲的首要原因，在我国随着人口老龄化发展，AMD发病率不断升高，已成为不容忽视的社会经济问题。关于AMD的病因尚未明确，故深入研究AMD的发病机制，从基因及分子水平筛查AMD高危人群，实现疾病的早期预防、早期诊断和早期治疗，是眼科界亟待解决的问题。之前的研究发现GDF6基与TβR1基因的单核苷酸多态性与AMD的发病密切相关。研究其分子机制有望为阐明AMD的发病机制、指导临床治疗以及监测CNV复发提供新的手段和方法。本研究旨在研究GDF6、TβR1基因在分子水平的作用机制及其对AMD发生、发展的影响，分析其与CNV病灶发展及活动的关系，筛选评估与监测CNV活动性的分子标志，为指导临床治疗和病情评估提供实验依据。

AMD是西方发达国家老年人口不可逆盲的首要原因，在我国随着人口老龄化发展，AMD发病率不断升高，已成为不容忽视的社会经济问题。关于AMD的病因尚未明确，故深入研究AMD的发病机制，从基因及分子水平筛查AMD高危人群，实现疾病的早期预防、早期诊断和早期治疗，是眼科界亟待解决的问题。之前的研究发现GDF6基与TβR1基因的单核苷酸多态性与AMD的发病密切相关。研究其分子机制有望为阐明AMD的发病机制、指导临床治疗以及监测CNV复发提供新的手段和方法。本研究旨在研究GDF6、TβR1基因在分子水平的作用机制及其对AMD发生、发展的影响，分析其与CNV病灶发展及活动的关系，筛选评估与监测CNV活动性的分子标志，为指导临床治疗和病情评估提供实验依据。主要结果有：（1）GDF6基因的单核苷酸多态性rs6982567基因型的变化（A/G）与湿性AMD的发生显著相关，在风险等位基因纯合子个体AA中，GDF6的表达降低，且等位基因A增加湿性AMD的发病风险。（2）TβR1基因的SNP位点rs334353（T/G）与中国四川湿性AMD的发生相关，其中此位点为等位基因T，会增加湿性AMD的发病风险。（3）在湿性AMD患者中，GG基因型较TT基因型，TβR1在mRNA水平有更高的本底表达水平，TT基因型较GG基因型，VEGF在mRNA水平有更高的本底表达水平。（4）在湿性AMD患者中，GG基因型较TT基因型，TβR1在蛋白水平有更高的本底表达水平，TT基因型较GG基因型，VEGF、MMP2在蛋白水平有更高的本底表达水平，MMP9在蛋白水平，两组之间差异无明显差异。（5）在血管内皮细胞中，GG基因型较TT基因型，TβR1在蛋白水平有更高的表达水平，TT基因型较GG基因型，VEGF、MMP2在蛋白水平有更高的表达，MMP9在蛋白水平在两组之间差异无明显差异。（6）在血管内皮细胞中，GG基因型较TT基因型在抗VEGF处理后，凋亡数目多。据此初步认为GDF6、TβR1基因与湿性老年黄斑变性的发生相关，通过影响血管新生的途径参与湿性AMD的发病机制，另外，根据TβR1 rs334353基因型（T/G）的不同，湿性AMD患者雷珠单抗的用量可能需要增减。