树突细胞TSC1基因对T细胞分化及自身免疫炎症的调控作用及分子机制

Dendritic cells (DCs) bridge innate and adaptive immunity, but how DC-derived signals regulate T cell lineage choices remains unclear. TSC1-mTOR signaling plays a great role in cell migration, survival and tumorigenesis. From our recent work, deletion of TSC1 in DCs aggravated from TH17 cell-mediated autoimmune neuroinflammation, but deletion of TSC1 in macrophages or T cell did not. We also found that TSC1 orchesrated the expression of cytokines and costimulatory molecules in DSs and further promote its maturation and antigen presenting capacity. Moreover, deletion of TSC1 in DCs promote TH17 development and differentiation, not regulatory T cells. This indicates TSC1-mTOR probably take an important effects in balancing innate immunity and adaptive immunity. This study should combine the DC specfic deletion mice and cellular molecular immunological technologies to identify TSC1 signaling as a central pathway for the integration of instructive signals in DCs for T cell lineage differentiation and immunity, which should contribute to deeply understand the key mechanisms of innate cell-mediated programming of T cell lineage development, differentiation and immunoinflammation.

树突状细胞（DC）链接天然免疫和适应性免疫，但其如何调控T细胞不同亚群发育分化仍不清楚。TSC1-mTOR信号通路在细胞迁徙、存活及增殖以及肿瘤发生中发挥重要调节作用。我们近期工作表明，TSC1基因DC特异性剔除小鼠出现TH17介导的自身免疫性神经炎症加重，但在巨噬细胞和T细胞特异性剔除小鼠不会出现。也发现TSC1基因DC特异性缺失小鼠DC更易成熟且促炎因子分泌增多和抗原提呈能力增强。体内、外实验显示，其促进TH17亚型发育分化，但不影响调节性T细胞产生。提示TSC1-mTOR信号很可能在平衡天然免疫和适应性免疫调节中发挥重要调节作用。本研究将主要应用 DC细胞特异性TSC1基因敲除小鼠及细胞分子免疫学技术，证实TSC1信号可能在整合DC依赖性调控CD4+T亚群发育分化及其免疫功能中发挥重要调控作用，这将有助于深入理解天然免疫重要信号途径在调节T细胞发育分化及其介导的免疫性炎症中的作用。

树突细胞（DC）链接天然免疫和适应性免疫，但其如何调控T细胞不同亚群发育分化仍不清楚。TSC1-mTOR信号通路在细胞迁徙、存活及增殖以及肿瘤发生中发挥重要调控作用。我们工作显示，TSC1基因DC特异性剔除小鼠出现Th17介导的自身免疫性神经炎加重，但在TSC1的巨噬细胞特异剔除小鼠和TSC1的T细胞特异缺失小鼠不会出现。进一步研究显示，TSC1基因DC特异性缺失后使DC更易成熟且促炎细胞因子IL-6等分泌增多和抗原提呈能力增强。体内外实验显示，DC的TSC1缺失促进Th17细胞分化，但不影响调节性T细胞（regulatory T cells, Treg）产生。在细菌感染和EAE小鼠模型中得到了一致的实验结果（结果在总结发表中）。机制研究显示，TSC1主要通过SIRT1-mTORC1途径发挥调控效应。同时，我们结果也显示，TSC1的T细胞特异缺失小鼠小鼠胸腺CD4+Foxp3+Treg发育明显增加。混合嵌合体实验证实，TSC1对调节性T细胞发育具有原发性调控效应。机制研究显示，TSC1缺失促进胸腺Treg发育分化主要通过mTORC2途径进行，而与mTORC1信号无关（结果在总结发表中）。 另外，我们发现，SIRT1树突细胞缺失可以指导Th1和Th2细胞之间分化，机制主要通过非mTOR依赖和HIF1a依赖途径（Liu G, et al. PNAS, 2015）。 也证实，巨噬细胞TSC1/2可以调控巨噬细胞极性变化并在急性炎症中发挥调控作用;总结了新型T细胞亚群Th9分化和调控规律及在免疫相关疾病中的作用（Li Y, et al. Oncotarget, 2016）。证实，Wip1可以负向调控中性粒细胞发育和分化（Liu G, et al. Blood, 2013）。mTOR信号可以限制CD11b+Gr1+Ly6Chigh髓系来源细胞集聚和功能并保护小鼠免疫性肝损伤（Chen X, et al. J Leuko Biol, 2016; Zhang Y, et al. J Leuko Biol, 2014; Liu G, et al. J Immunol, 2014）。以上结果为阐明TSC1-SIRT1-mTOR-HIF1a信号在免疫细胞发育分化中调节作用提供了实验证据。