Wip1对中性粒细胞的负性调节效应及其分子机制

中性粒细胞发育分化及其调节机制研究是生命科学领域研究重点。而P53-Wip1通路在肿瘤发生及其细胞周期调控中发挥重要作用。Wip1(野生型p53诱导的磷酸酶1)是蛋白磷酸酶家族成员，为P53蛋白靶分子。我们近期研究表明，Wip1基因缺失小鼠骨髓及外周血中性粒细胞数目增加，呈超分化成熟状态，且其炎症趋化能力和功能活性明显增强，导致中性粒细胞为主的急性炎症加重。这提示，Wip1信号途径对中性粒细胞具有负性调控作用。本研究将采用体内、外实验方法，在前期结果基础上，利用Wip1基因敲除小鼠和基因病毒转染过表达及剔除体系，明确Wip1基因对中性粒细胞特异性负性调节效应并初步阐明其分子调控机制及与p53基因的调节关系。该研究将首次证实p53-Wip1信号途径对中性粒细胞发育分化、炎性趋化和功能活性的免疫调节作用及其分子机制，对进一步解析炎症发生和发展的机理及其治疗靶点选择将具有重要指导意义。

该课题着眼于磷酸酶Wip1对中性粒细胞的负性调控效应较深入进行了研究。较系统的阐明了磷酸酶Wip1可以负性调控中性粒细胞发育和分化，主要通过p38MAPK-STAT1途径，该研究结果发表在Blood (Liu G, 2013)。进一步在功能研究中发现，磷酸酶Wip1可以负性调控中性粒的杀菌效果，并且阐明了其上游和下游调控信号，结合临床急性感染样本，证实Wip1在内毒素休克中与中性粒细胞介导的感染性炎症相关联。为临床急性炎症的病情发展和诊治提供了较好的靶标。该部分研究结果发表在Journal of Immunology, XX, Liu G, 2013)。近期，我们又发现Wip1在炎症性肠疾病中发挥重要调控作用，部分结果已被Inflammatory Bowel Disease接收，待发表中。.同时，在课题支持下，我们也发现SIRT1在髓系抑制细胞免疫调节中发挥重要调控作用。文章发表在PNAS，Liu G, 2015和CANCER RES， Liu G, 2014。这为进一步课题的深入开展奠定了基础。