新型Th9细胞亚群分化调控及在肿瘤免疫中的作用

The role and clinical application of novel Th9 cell subsets in tumor immunity have become a new research focus. Recent our work has shown that SIRT1-mTOR-HIF1alpha metabolic pathway negatively regulates the differentiation of Th9 cells and plays an important role in the anti-tumor immune responses (Immunity, 2016). Our previous studies have shown that SIRT1 can induce the reciprocal differentiation between Th9 cells and regulatory T cells (Treg) and play a regulatory role in tumor immunity. Sirtuins (SIRTs) family member SIRT2 and SIRT3 and its upstream signaling kinase MST1 play a regulatory role in the differentiation of Th9 cells. Therefore, targeting MST1-SIRTs signals can effectively regulate the differentiation of Th9 cells and provide a new target for the studies of tumor immunity. In this project, we will screen and optimize Th9 cell differentiation system, analyze the key pathway of Th9 differentiation system, including metabolic mechanisms, and evaluate the regulatory effects of Th9 cells in tumor immunity and its mechanisms. On this basis, we propose an effective therapeutic strategy for the regulation of Th9 cell differentiation and anti-tumor immunity, and provide experimental data and theoretical basis for further clinical research and drug development of targeted Th9 cells.

新型Th9细胞的肿瘤免疫中作用和临床应用成为研究新热点。我们工作证实，SIRT1-mTOR-HIF1α-代谢途径负向调控Th9细胞分化，在抗肿瘤免疫应答中发挥重要调控作用（Immunity, 2016）。前期结果也显示，SIRT1可以诱导Th9细胞与调节性T细胞（Treg）相互转化并在肿瘤免疫中发挥调控作用。Sirtuins（SIRTs）家族SIRT2和SIRT3及其上游信号激酶MST1等在Th9细胞发育分化中发挥重要调控作用。因此，靶向MST1-SIRTs信号可以有效调控Th9细胞分化并为抗肿瘤免疫研究提供新靶点。在本项目中将筛选并优化Th9细胞分化的诱导体系，系统解析Th9分化的关键调控通路（包括代谢机制），全面评价Th9细胞在肿瘤免疫中的调控规律并阐明其机理。在此基础上将提出靶向Th9细胞分化调控抗肿瘤免疫的有效治疗方案，为进一步临床靶向Th9细胞药物开发研究提供理论基础和实验数据。

本项目围绕Th9细胞分化调控及在肿瘤免疫中的作用开展研究，按计划完成任务。（1）建立并优化了体内外不同细胞因子和调节因子诱导Th9细胞的实验体系，并确定了比较优化的Th9细胞分化诱导体系。（2）采用生物信息学方法初步确定Th9细胞分化调控的关键分子，锚定在Hippo和SIRTs-mTOR信号在Th9细胞分化的调控作用。采用细胞生物学、分子生物学和先进的基因缺失实验动物等技术，较系统解析了Th9细胞分化调控的关键通路。（3）基于上述研究结果，尝试建立并评价靶向Th9细胞分化的肿瘤免疫防治方案。在研究中，我们发现了多个靶向Th9分化调控的重要信号通路蛋白，并初步揭示其抗肿瘤免疫规律及分子机制。在国际学术期刊Cellular & Molecular Immunology、eLife、Cancers、Cancer letter、Journal of Immunology、Journal of Cellular Physiology和Immunology等发表11篇SCI论文，受邀发表6篇综述、4篇中文文章并参编一本专著《Advances in Experimental Medicine and Biology:Tumor Environment》。部分文章在投递和修改中。有1项专利在积极申报中。项目申请者在项目资助期间入选国家百千万人才工程和获得国家有突出贡献中青年人才称号。培养2名博士后，5名博士，5名硕士及2名本科生开展毕业设计和相关科研创新工作。在课题执行期间，课题组成员获得国家自然科学基金面上项目1项，国家自然科学基金青年基金1项，北京市自然科学基金面上项目1项，中国博士后基金面上项目1项。1篇博士论文获得北京师范大学优秀博士论文。3名研究生获得国家奖学金。受邀多次参加全国免疫学大会、中美免疫学论坛、两岸四地免疫学研讨会等，并会议报告交流研究成果。