TSC1在T细胞亚群发育及免疫调节中的作用及机制

TSC1-mTOR 通路在细胞迁徙、存活及增殖以及肿瘤发生中发挥重要作用, 引起学者广泛关注。mTOR信号通路调节T细胞增殖与谱系发育、记忆性T细胞分化、耐受诱导等。TSC1是mTOR通路的重要负调控因子。我们近期研究表明，在T 细胞特异缺失TSC1基因的小鼠，其胸腺与外周T细胞亚群发生与雷帕霉素特异抑制正常小鼠mTOR引起的免疫变化并非一致，有其显著特点。TSC1对免疫系统的调节作用至今尚无报道。本项目将应用T细胞特异TSC1基因敲除小鼠（Lck-cre; TSC1loxp/loxp）、多种移植模型及自身免疫病小鼠，体内外细胞免疫实验体系及分子生物学、生物化学技术，在整体、细胞及分子三个层面，系统研究TSC1在T细胞亚群（Th17、Th9、CD4+CD25+、CD8+T等）发育及免疫应答中的作用，初步阐明TSC1基因在T细胞亚群发育及功能调节的分子机制。

TSC1-mTOR 通路在细胞迁徙、存活及增殖以及肿瘤发生中发挥重要作用。mTOR信号通路调节T细胞增殖与谱系发育、T细胞分化、耐受诱导等。TSC1是mTOR通路的重要负调控因子。本项目将应用免疫细胞亚群特异性TSC1基因敲除小鼠、多种移植模型及自身免疫病小鼠，深入并系统研究TSC1对免疫系统的调节作用，并取得了一定的研究成果。我们利用T细胞特异性缺失TSC1小鼠研究发现，TSC1主要是通过mTOR-Akt-FoxO-Bim通路来调控外周naïve CD8+ T细胞的存活，此外，我们还发下TSC1在调节胸腺nTreg发育中发挥关键作用，主要是通过Rapa抵制而mTORC2依赖的信号通路来实现的。我们还以髓系细胞特异性敲除TSC1小鼠为模型研究发现，TSC1缺失巨噬细胞处于过度活化状态，促进了小鼠的自发炎症，这证明TSC1具有抑制巨噬细胞向M1型极化的作用，该抑制作用是通过mTOR非依赖途径调控Erk的活化得以实现。除此之外，TSC1还具有促进巨噬细胞向M2型极化的作用，这种促进作用主要是通过抑制mTOR活化得以实现。我们的研究还发现TSC1/TSC2复合物缺失可能通过促进mTORC1的活性抑制IL-1β的表达，进一步研究显示mTORC1对IL-1β的调节是一个间接的过程，主要是抑制IL-1β 的转录，这一过程可能与抑制了NF-KB P65蛋白与IL-1β启动子的结合有关。本研究初步阐明了TSC1基因参与T细胞亚群发育及免疫应答调节的分子机制。