mTOR信号传导通路在房颤心房重构中的作用及机制研究

mTOR信号传导通路汇聚来自上游的的营养、生长因子、能量和环境压力等信号，调控细胞外基质Ｉ型胶原蛋白的合成代谢，在组织器官纤维化疾病过程中起重要作用，本课题通过检测接受外科射频消融术的房颤患者心房组织中mTOR及下游信号分子4E-BP1和p70S6K蛋白及mRNA表达情况，明确mTOR信号传导途径在房颤心房重构、组织纤维化发生和发展过程中的作用及调控机制。在此基础上应用mTOR抑制剂雷帕霉素干预心房快速电刺激房颤犬模型，研究其对房颤犬模型的心房重构和心房电生理的影响。为从mTOR信号传导通路的角度寻找房颤心房重构的有效治疗靶点提供新的思路和理论基础。

背景：心房颤动（房颤）是临床最常见的心律失常，大量研究证实心房颤动的发生和维持与心房重构相关。房颤心房重构、组织纤维化改变涉及多种机制，但具体信号传导机制仍不完全清楚，mTOR（mammalian target of rapamycin，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）整合来自于细胞内外的营养、生长因子、能量和环境压力等信号，被认为是一个调节细胞周期进程和细胞生长的信号汇聚点，在蛋白质的合成和细胞生长调控中发挥重要作用。.方法：本课题通过入选风心病瓣膜手术同期慢性房颤射频消融术患者，术中取心耳组织进行分子生物学检测，对比分析在房颤心房重构过程中mTOR及下游信号分子4E-BP1和p70S6K的表达变化情况，MMP-2和TIMP-2的表达的表达变化情况，以及分析Ⅰ型和Ⅲ型胶原容量分数（CVF-Ⅰ和CVF-Ⅲ)改变情况。.结果：术后房颤未消除组心房组织MMP-2的mRNA及蛋白表达较房颤消除组明显增加（P＜0.001)，CVF-I也较房颤消除组明显增加（P＜0.001)。两组之间TIMP-2的mRNA和蛋白表达及CVF-III无明显区别。左心耳组织MMP-2的mRNA和蛋白表达与CVF-Ⅰ呈显著正相关(r=0.575, P＜0.001; r=0.637, P＜0.001)，左心耳组织中MMP-2的mRNA和蛋白表达与左心房直径也呈显著正相关(r=0.465, P=0.003; r=0.571, P＜0.001)。MMP-2的蛋白和基因表达与mTOR及下游信号分子4E-BP1和p70S6K的表达显著正相关。.结论：mTOR激活及其下游信号分子的4E-BP1和p70S6K的表达增加在房颤心房重构过程中通过与基质金属蛋白酶-2相互影响通过影响I型胶原蛋白的合成促进了心房细胞外基质的纤维化重构。