肾素轴抑制及其信号传导途径对房颤心房重构的影响

Atrial fibrillation (AF) is one of the most frequently encountered arrhythmias. Atrial electrical and structural remodeling are important mechanisms in the maintenance and recurrence of AF. Studies have showed that inhibit upsteam of the rennin-angiotensin system (RAS) may be function as new therapeutic strategy. Angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) and angiotensin II receptor blocker (ARB) may inhibit atrial ion channels electrical remodeling and ionophorous protein expression. Direct renin inhibitor aliskiren may have the feature of improve atrial remodeling. In this study, we attempt to study the effects of aliskiren on the remodeling of AF. Meanwhile, PI3K/AKt and MAPK signaling pathway，miR-1 and their relationship with renin axis inhibition by aliskiren will also be studied.The relations between atrial remodeling and miR-1 by aliskiren, including the effects of signaling pathway(PI3K/Akt,MAPK),remain unclear.

心房纤颤(AF)是最常见的心律失常之一。心房电重构和结构重构是AF复发和维持的重要机制。研究表明，由肾素-血管紧张素系统(RAS)的上游抑制RAS活性，可能成为AF新的治疗手段。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)可抑制心房离子通道电重构和蛋白表达。房颤患者miR-1表达水平降低。直接肾素抑制剂阿利吉仑可能具有改善AF心房重构的作用。本研究拟建立犬AF模型，给予阿利吉仑等干预因素，从心房肌离子通道和分子水平研究阿利吉仑对心房离子流、心房纤维化、离子通道分子变化的影响，阐明阿利吉仑对AF重构的作用，以及对PI3K/AKt炎症信号传导途径及心房miR-1的影响，以探讨肾素轴抑制对AF重构的作用途径。阿利吉仑在AF重构作用中的信号传导途径和对miR-1的影响未见国内外报告。

心房颤动（AF）是最常见的心律失常之一。心房电重构和结构重构是AF复发和维持的重要机制。研究表明，由肾素-血管紧张素系统（RAS）的上游抑制RAS活性，可能成为AF新的治疗手段。直接肾素抑制剂阿利吉仑在第一环节阻断RAS，可能具有改善AF心房重构的作用。本研究建立犬AF模型，给予阿利吉仑等干预因素，利用整体电生理、膜片钳、分子生物学及病理等技术手段，从心房肌整体、细胞电学改变、离子通道和分子水平研究阿利吉仑对离子通道、心房纤维化、离子通道分子变化的影响。结果显示：阿利吉仑能够减轻快速起搏造成的心房纤维化，减轻心房结构重构；能够逆转快速心房起搏造成的离子通道重构。阿利吉仑可能通过对RAS的影响，尤其是对AngⅡ的抑制作用进而改变MEK/ERK1/2和PI3K/Akt信号传导通路的基因表达，减轻心房结构重构和电重构。心房起搏2周后，血清及心房肌组织中ACE及AngⅡ水平明显增加，应用阿利吉仑10mg/kg/d（A1）组及20mg/kg/d （A2）组治疗后，其水平又明显下降。快速心房起搏组（C组）犬心肌细胞ICaL、INa电流密度显著下降。A2组ICaL、INa电流密度显著高于C组与假手术组（S组）无区别。C组Cav1.2蛋白表达水平下降。A2组能预防起搏后Cav1.2蛋白表达水平下降，并与A1组比较能增加ICaL水平。MEK/ERK1/2信号传导通路蛋白以及TGF-β1蛋白表达的变化可能参与了心房结构重构，C组MEK/ERK1/2信号传导通路蛋白表达明显上调；C组TGF-β1表达水平明显增加。应用A2组干预能明显逆转以上蛋白表达的改变。心房组织Masson染色发现C组心肌间质大量纤维组织增生，而且心肌细胞大小不整、排列紊乱。但这些异常表现A1及A2治疗组均减轻。心房起搏2周后，C组Cav1.2和Nav1.5αmRNA表达下降。但A2组与C组比较升高了Cav1.2 mRNA表达水平。A1及A2治疗组ERK1/2 mRNA水平较C组下降，A1及A2治疗组降低了起搏后的MEK mRNA表达。在与RAS相关的基因表达中，C组ACE1、AT1R mRNA表达水平明显增加；C组ACE2mRNA表达水平明显下调。本研究结果有利于将RAS与AF心房重构关系的研究推进到更深层面，具有重要意义。