谷胱甘肽响应的Fe(III)-青蒿素自组装纳米粒子制备与化学动力学抗肿瘤研究

Chemodynamic therapy (CDT), a method by generating free radicals to kill cancer cells based on Fenton reaction between iron oxide and H2O2 was emerged as new and promising cancer therapeutic strategy. However, Fenton reaction in cancer cells was not efficient enough to realized high therapeutic effect due to the low concentration of H2O2 in cancer cells. Natural plant drugs artemisinin (ART) can generate free radicals to kill cancer cells by Fe2+ mediate cleavage of the endoperoxide bridge in ART. Such characteristic endowed ART with the potential to participate chemodynamic therapy instead of H2O2. However, the application of ART was limited owing to its poor water solubility, short-duration effect and quick metabolism in vivo. In this project, ART was introduced to take the place of H2O2 for improving CDT efficiency by synthesizing self-assembled Fe(III)-ART-TRC105 nanoparticles as glutathione-activated catalytic nanomedicine. The circulation time of ART and its drug concentration in tumor sites were improved significantly owing to enhanced permeability and retention (EPR) effect of nanoparticles and the target effect of TRC105. The intracellular glutathione (GSH) could associate with the Fe(III)-ART-TRC105 nanoparticles and reduce Fe3+ to Fe2+. Then, Fe2+ can react with ART to generate free radicals to kill cancer cells via the Fenton like reaction. This project would provide new ideas and new perspectives for improving CDT efficiency and propelling the application of ART in cancer therapy.

化学动力学疗法是基于纳米催化，利用Fe2+催化H2O2产生自由基（Fenton 反应）杀死癌细胞的一种新兴抗癌手段。然而癌细胞内偏低的H2O2浓度不利于Fenton反应进行，成为制约其疗效的一重要因素。天然药物青蒿素能与Fe2+反应产生自由基杀死癌细胞，具有取代H2O2参与化学动力学抗癌的潜能，但水溶性差、体内代谢快等因素限制了青蒿素的应用。本项目以提高化学动力学疗效为目的，以青蒿素取代H2O2并延长其体内循环时间为思路，拟通过青蒿素与Fe3+自组装，制备具有谷胱甘肽响应性的Fe(III)-ART-TRC105纳米粒子，用于癌症治疗。利用纳米粒子在肿瘤处的靶向作用，增加青蒿素体内循环时间和肿瘤内聚集量。利用癌细胞内谷胱甘肽的还原性，使粒子中的Fe3+变为Fe2+，并催化青蒿素产生大量自由基杀死癌细胞。该研究为提高化学动力学疗效、推进青蒿素抗癌应用提供新的思路和视角，具有重要的实用价值。

恶性癌症危及全球健康，基于自由基可杀死癌细胞的机理发展安全、高效、多样化的诊疗手段，对提高癌症治疗效果具有重要意义。利用金属离子与有机配体自组装技术制备配位聚合物是开发癌症诊疗材料的一重要手段。本项目紧紧围绕金属有机物配位聚合物制备及疾病诊断治疗展开研究，针对自由基抗癌存在的自由基产率低、内源反应物不足、疗效差等问题，利用抗疟药物青蒿素与Fe3+配位聚合，构建了化学动力学抗肿瘤纳米药物、光动力/化学动力协同抗肿瘤平台、唾液中总抗氧化物检测探针，用于肿瘤诊断治疗。.本课题的具体结果及其科学意义如下：（1）制备出了尺寸可控、亲水性好的Fe(III)-青蒿素配位聚合物，其在谷胱甘肽刺激下，可产生自由基杀死癌细胞，并在肿瘤模型鼠上实现了较好的抗肿瘤效果。本项目为癌症治疗提供了一种安全、高效、低价的治疗方法，具有重要的研究意义和应用前景。（2）为进一步提高肿瘤治疗效率，本项目将前期制备的Fe(III)-青蒿素配位聚合物沉积到多孔TiO2纳米粒子的孔隙内，在提高TiO2声动力治疗效果的同时实现化学动力治疗。本延伸项目利用具有化学动力学治疗功能的纳米药物修饰声敏剂TiO2，在不额外引入有害成分的条件下，通过两种方式协同抗癌，达到更好的抗肿瘤效果。（3）为检测与疾病息息相关的人体总抗氧化物水平，本项目将前期制备的Fe(III)-青蒿素配位聚合物沉积到Cu(II)-对苯二甲酸配位聚合物表面，制备出了同时具有比色检测和荧光检测双功能的探针，实现了对唾液中多种抗氧化物检测，为疾病的无创诊断提供了新路径。（4）将研究工作进行拓展，发展出了可同时检测并清除高温有害气中羟基自由基的金属有机配位聚合物Ce(III)-对苯二甲酸，减少了有害气体对人的肺部损伤。项目执行期间发表SCI论文4 篇，申请发明专利3 项（获授权1 项），培养硕士究生2 名（毕业1名），本科生10名（毕业5名）。