整合素ɑⅤβ3 在脑缺血预适应中的动态变化及意义研究

脑缺血缺氧预适应是迄今被认为最强效的一种经典性保护措施，但其机制尚不完全清楚。本研究在发现脑缺血预适应时整合素ɑⅤβ3出现差异表达，并且在大鼠脑皮质和海马两个代表性区域整合素ɑⅤβ3在缺血预适应时延缓或推迟表达的基础上，进一步研究整合素ɑⅤβ3在脑缺血预适应时的动态变化及与血管新生的关系，并通过使用整合素αVβ3的特异性拮抗剂SB 273005及脑室内定位注射含整合素αV、β3 、αVβ3 基因的腺病毒对缺血预适应及脑缺血的影响，阐明整合素αVβ3在脑缺血预适应中动态表达与血管新生的关系及可能机制，并探索在缺血性脑血管疾病中针对整合素αVβ3所采取特异性治疗手段的理论及临床价值。

本课题通过缺血预适应过程中integrin ɑⅤβ3的动态变化，揭示integrin ɑⅤβ3在脑缺血预适应中的表达规律和所起的作用；探讨integrin ɑⅤβ3在预适应神经保护过程中和VEGF及其受体的关系，初步揭示其作用的可能机制；并探索针对这些因子所采取特异性的治疗手段有一定的理论及临床意义。本研究结果发现：预适应可以减轻缺血损害对血脑屏障的破坏，使缺血损伤后的血脑屏障外渗减轻，同时也减轻了缺血损害对神经元细胞的损害。缺血损害使脑组织表现出显著的形态学变化，包括神经细胞脱落，细胞核收缩，神经元染色较深，尤其是在CA1区域。而预适应使神经细胞丢失的数量及受损细胞的数量明显减少。Integrin ɑⅤβ3 mRNA表达在缺血损伤后第2小时开始明显升高，预适应使integrin ɑⅤβ3 mRNA的表达在缺血损伤后的第24小时才开始明显升高，并持续到了第7天(而单纯的缺血损伤仅使其mRNA表达升高持续到第24小时)。蛋白定量结果显示，integrin ɑⅤβ3 蛋白水平在缺血损伤后第24小时是明显增高的，预适应明显减轻了缺血损害后integrin ɑⅤβ3 蛋白水平的升高程度。同时预适应也减轻了与integrin ɑⅤβ3激活相关的VEGF及其受体pFlk-1在缺血损害后升高的程度。另外免疫组化结果提示预适应对VEGF和Flk-1表达的影响主要发生在神经元细胞内，尤其是皮质和海马区的。关于integrin ɑⅤβ3的特异性拮抗剂SB 273005对缺血预适应及脑缺血的影响，目前正在紧张进行中。本课题基本按预期计划进行并取得预期结果。该研究结果对于缺血性脑血管病的防治具有重要的科学意义。