肝细胞和免疫细胞STAT3信号通路在肝细胞癌发病机制中的不同作用

证据表明在多种肿瘤包括肝细胞癌（HCC）中均有异常的STAT3通路激活。前期工作发现STAT3在不同细胞上的激活在肝损伤再生发挥着截然不同的功能，肝细胞STAT3具有致炎、细胞保护和促进肝细胞再生的作用，而髓样干细胞STAT3具有抗炎和抑制肝细胞再生的作用。HCC是一种炎症密切相关的肿瘤，STAT3是连接炎症和肿瘤的重要核转录因子，但STAT3与HCC的关系以及不同细胞STAT3的表达对HCC的影响知之甚少。本研究基础实验拟采用细胞特异性STAT3基因条件性敲除小鼠，分别阻断肝细胞和免疫细胞上的STAT3信号通路，考察其对二乙基亚硝胺（DEN）诱导的炎症相关HCC模型小鼠肿瘤发生和生长的影响；临床实验检测HCC病人肝脏组织、外周血免疫细胞的STAT3表达情况及细胞定位。本课题试图阐明阐明STAT3在HCC发病中的角色，为寻找新的安全的HCC的治疗靶点提供理论依据。

大量文献报导STAT3激活参与了包括肝癌在内肿瘤的发生与发展，肿瘤细胞STAT3的致癌作用一方面通过上调一系列促进肿瘤细胞生存和增殖的基因表达，另外可通过抑制抗肿瘤免疫。虽然STAT3参与肝癌进展已有大量文献报导，但STAT3在特定细胞上的具体作用仍然不是很清楚。本研究发现特异性的敲除肝细胞或者髓样干细胞STAT3可显著降低DEN诱导小鼠肝细胞肝癌（HCC）的发生发展。由于临床HCC病人多发生在严重的肝炎肝纤维化基础上，而DEN诱导HCC模型只有轻微的肝脏炎症和损伤，故并不能很好的模拟人类HCC的慢性炎症与纤维化。为此，本课题组采用小鼠四氯化碳（CCl4）腹腔注射长用来诱导急性肝损伤和慢性肝纤维化模型，结果发现特异性的敲除肝细胞STAT3可明显加重CCl4诱导的肝损伤、肝脏炎症和肝纤维化，部分特异性肝细胞STAT3敲除小鼠在长期CCl4处理后可发展成肝脏肿瘤。因此，肝细胞或髓样粒细胞STAT3在单一DEN注射后可促进HCC的发生发展，而肝细胞STAT3可抑制慢性CCl4导致HCC的发生。在持续炎症和损伤的压力情况下，STAT3发挥着预防肝损伤和肝纤维化的肝保护作用，进而抑制损伤炎症导致肿瘤的发生；然而，当肝肿瘤一旦发生，STAT3则发挥着促进肿瘤进展的作用。