极长链饱和脂肪酸代谢异常在阿尔茨海默病发病中的作用及其机制研究

Alzheimer's disease (AD) is a serious threat to health of the elderly, so it is very important to explore the pathogenesis of AD for its effective prevention and treatment. The research group found very long chain saturated fatty acids (VLCSFAs, more than 22 carbons) increased in rat brain after inhibiting peroxisomal fatty acid β-oxidation, and β-amyloid (Aβ), the key factor in AD, increased significantly along with impaired learning and memory. But the underlying mechanism is unknown. Because VLCSFAs, the main substrates of peroxisomal β-oxidation, were found increased in AD brain in the recent research, we assume that VLCSFA accumulation caused by weakened peroxisomal β-oxidation function in aging may be one of the reasons to increase Aβ production and further cause AD. To prove this hypothesis, we plan to explore the effect of VLCSFA on Aβ metabolic pathways and tau phosphorylation and the underlying molecular mechanisms through using SH-SY5Y cells. In addition, we plan to compare the differences of serum fatty acid composition and peroxisomal β-oxidation function between AD patients and the healthy elderly volunteers. The purpose of this project is to explore the roles of VLCSFA and its β-oxidation in AD pathogenesis and provide new experimental evidences for revealing the exact cause of AD and preventing AD efficiently.

探索阿尔茨海默病（AD）的病因及发病机制对其有效防治有重要意义。β-淀粉样蛋白（Aβ）是AD发病机制的关键因子。课题组前期发现抑制过氧化物酶体脂肪酸β-氧化大鼠脑内极长链饱和脂肪酸（VLCSFA，≥22碳）增多，同时Aβ生成增多、学习记忆能力降低，但其中机制不明。最近有研究发现AD病人脑内VLCSFA增多，由于VLCSFA是过氧化物酶体脂肪酸β-氧化分解的主要底物，因此设想过氧化物酶体β-氧化功能降低所致的脑内VLCSFA增多可能是引起Aβ增多进而引起AD的原因之一。为证明此设想，本项目拟以SH-SY5Y细胞为实验对象，从细胞水平研究VLCSFA对Aβ生成和降解途径、Tau蛋白磷酸化的影响及机制；同时对比分析AD患者和正常老年人血清脂肪酸组成及外周血有核细胞过氧化物酶体β-氧化功能的变化，以期探明VLCSFA及其分解代谢状态在AD发病机制中的作用，为探索AD的病因及防治思路提供实验依据。

β-淀粉样蛋白（Aβ）是探索阿尔茨海默病（AD）发病机制的关键因子。最近有研究发现AD病人脑内VLCSFA（C≥22）增多，由于VLCSFA是过氧化物酶体脂肪酸β-氧化分解的主要底物，因此设想过氧化物酶体β-氧化功能降低所致的脑内VLCSFA增多可能是引起Aβ增多进而引起AD的原因之一。为证明此设想，本项目以SH-SY5Y细胞为实验对象，探讨不同链长脂肪酸对Aβ生成途径的影响及机制，同时对比分析AD患者和正常老年人血清脂肪酸组成及外周血有核细胞过氧化物酶体β-氧化功能的变化，探讨VLCSFA及脂肪酸分解代谢状态在AD发病机制中的作用。结果显示，①应用C16:0、C20:0、C26:0处理细胞后，C26:0 明显增加Aβ、APP、BACE1、PS1 水平而降低ADAM10水平，C20:0也增加BACE1、PS1表达和降低ADAM10表达但程度不及C26:0，C16:0则对Aβ生成途径无明显影响，C26:0、C20:0均显著增加ROS含量。②与对照组相比，AD患者血清极长链饱和脂肪酸含量升高，多不饱和脂肪酸含量降低，外周血单个核细胞PPARα蛋白表达升高，但β-氧化的关键酶CPT1、ACOX1蛋白水平无明显变化。结果表明，极长链饱和脂肪酸促进APP、BACE1、PS1蛋白表达、增加Aβ产生，其机制可能与增强氧化应激有关；脂肪酸组成含量异常（极长链饱和脂肪酸升高，多不饱和脂肪酸降低）可能是引发AD的原因之一；引起脂肪酸组成含量异常的原因可能并不是由脂肪酸β-氧化功能改变所致。本研究为探索AD病因提供了实验依据。