LAIRs调节人早孕期蜕膜NK细胞功能的分子机制

Decidual NK cells are the major immune cells in the maternal-fetal interface and play a very important role in the maternal-fetal immunoregulation. Our research group has confirmed that the abnormal expression of leukocyte immunoglobulin-like receptor (LAIR) family members and collagens in the abortion deciduas and its correlation with the dysfunction of decidual immune cells as well. In light of the immunoregulation function of the interaction between the LAIR family members and collagens, we design this research program based on our latest findings: Our research will target the NK cells recruited by trophoblast cells in human first trimester. By co-cultured with the trophoblast cells and/or decidual stromal cells in different treating groups, we aim to illustrate the regulatory roles of the interaction between the collagens and LAIR family members in the function of decidual NK cells and the intracellular signal transduction pathways. In this study, we seek to clarify the mechanisms of maternal-fetal immune tolerance by focusing on the interactions between the LAIR family members and collagens upon the prominent decidual NK cells. Hopefully our research will deepen our understanding of maternal-fetal immune regulation disorders diseases, abnormal pregnancy and its related diseases; our research results will provide new scientific evidence the the prevention and therapy of thses diseases as well.

蜕膜NK细胞是母-胎界面主要的组成细胞，在母-胎免疫调节中至关重要。新近我们研究发现白细胞相关免疫球蛋白样受体家族成员(LAIRs)和胶原分子(Collagen)在不良妊娠结局蜕膜部位的异常表达及其与蜕膜免疫细胞功能改变的相关性。鉴于已知的LAIRs和胶原结合对外周免疫细胞的重要调节作用，及我们前期研究基础，本课题设计：以被滋养细胞招募的人早孕期NK细胞为研究对象，通过与人早孕期滋养细胞和/或蜕膜基质细胞在多种干预处理条件下共培养，研究解析滋养细胞和蜕膜基质细胞通过产生的胶原分子和LAIRs的相互作用对蜕膜部位NK细胞功能的调控及其信号转导机制。本研究旨在从重要的免疫调节分子LAIRs和广泛分布的胶原分子对在母-胎界面占绝对组成优势的蜕膜NK细胞的调控入手，阐明母-胎免疫耐受形成的新机制，为深入理解不良妊娠及其相关性疾病、防治母-胎免疫调节紊乱性疾病提供新的科学依据。

本项目主要以被滋养细胞招募的人早孕期NK细胞为研究对象，研究解析了白细胞相关免疫球蛋白样受体家族成员LAIRs对蜕膜NK细胞表型和活性的调节作用，并深入分析了LAIRs对蜕膜NK细胞耐受表型和功能活化调控的信号转导机制研究。.我们研究结果显示LAIRs和胶原分子在不良妊娠结局蜕膜部位异常表达，发现胶原分子可以诱导其受体LAIR-1在NK细胞中的表达；单独应用胶原分子刺激可以下调蜕膜NK细胞NKp30的表达，上调KIR2DL1的表达；同时也可以下调IFN-γ，TNF-α以及Perforin等细胞毒性分子的表达，而LAIR2可以拮抗胶原分子的这种作用。滋养细胞与蜕膜基质细胞通过表达的胶原分子和LAIR-1的相互作用，可以诱导蜕膜NK细胞的耐受表型及Th2型优势；下调蜕膜NK细胞的毒性，从而形成有利于成功妊娠的母胎界面免疫耐受微环境。本项目研究同时发现蜕膜间充质干细胞(DMSC)也可以通过表达的胶原和LAIR-1的结合诱导蜕膜NK细胞免疫耐受表型，深入研究发现STAT1和STAT4的磷酸化与其下游转录因子T-bet、Helios的表达，以及Th1型细胞因子IFN-γ和TNF-α分泌直接相关。我们研究也发现CD56brightCD25+NK细胞募集到早孕期母胎界面的机制。.本项目在揭示JAK-STAT通路相关分子在蜕膜NK细胞耐受表型和功能活化调控作用的基础之上，进一步分析了JAK-STAT信号通路相关分子和代谢酶对细胞功能的调节作用。我们发现COX-2在NK细胞免疫耐受形成中的作用机制，也发现醛酮还原酶（AKR）对与滋养细胞相似的肿瘤细胞代谢调节作用以及PI3K/AKT通路相关蛋白的磷酸化对细胞的增殖和迁移的影响。.蜕膜NK细胞是母-胎界面主要的组成细胞，在母-胎免疫调节中至关重要；蜕膜NK细胞和外周NK细胞的功能特点和免疫调节存在差异。本项目研究从LAIRs和胶原分子对蜕膜NK细胞的调控入手，阐明了母-胎免疫耐受形成的新机制，为深入理解不良妊娠及其相关性疾病提供新的科学依据；并为下一步全面研究NK细胞的免疫代谢和功能的关系奠定了基础。