STATs调控蜕膜NK细胞功能性发育的分子机制

Decidual NK cells (dNK) are the major immune cells in the maternal-fetal interface and play a very important role in the maternal-fetal immunoregulation. However, there is no integrative research about the dNK in the intracellular signal pathway level. Our research has revealed the correlation between the dysfunction of dNK and abnormal expression of STATs (Signal transducers and activators of transcription) and related transcriptional factors; and the relationship between this kind of dNK dysfunction and abnormal pregnancy as well..We design this program based on our background and achievement in the research of STATs regulation in NK cells. Our research will target two kinds of NK cells in human first trimester. By co-culture with primary trophoblast and/or decidual stromal cells in different treating groups, we aim to illustrate the regulatory roles of JAK-STAT signal pathway in the functional development of dNK and to revealed the role of inhibitory receptors and the SOCSs (Suppressor of cytokine signaling) in this regulation through the gene and antibody array, flow cytometry and western-blot technique. What’s more, through various intervention treatment, supplemented by NK cell lines and mouse model, we aim to reveal the regulation of STATs on dNK in the intracellular molecular networks..In this study, we seek to clarify the mechanisms of maternal-fetal immune regulation by focusing on the roles of STATs in the functional development of dNK. Hopefully our research will deepen our understanding of the dNK developmental characteristics and maternal-fetal immune regulation disorders diseases as well.

蜕膜NK细胞(dNK)是在母-胎界面占绝对组成优势并发挥关键调节作用的免疫细胞。目前缺少在胞内信号通路层面对dNK进行系统的研究。我们研究发现：信号转导子和转录激活子家族成员(STATs)和相关转录因子在dNK中表达的差异与其功能的改变具有相关性，也发现了这种改变与异常妊娠的关系。结合多年的研究基础和积累，设计本课题：以不同来源的早孕NK细胞为研究对象，与原代滋养细胞和/或蜕膜基质细胞共培养后，通过基因芯片、抗体芯片、流式细胞术以及蛋白印迹等技术分析JAK-STAT通路和下游关键转录因子的表达和活化规律；进而通过各种干预处理，辅以NK细胞系和模式小鼠来解析STATs对dNK调控的胞内分子网络；并揭示抑制性受体和传导抑制物家族成员(SOCSs)在其中的调节作用。本研究从重要的信号通路节点蛋白对dNK的调控入手，有利于深入全面阐明dNK功能性发育的分子机制，具有重要的科学意义和潜在的临床价值。

自然杀伤（Natural Killer, NK）细胞是在机体固有免疫中发挥重要作用的细胞，也是近年来生命科学和医学研究中的热点，在生殖免疫、肿瘤免疫以及感染免疫中都有重要的研究进展。蜕膜NK细胞(dNK)是在母-胎界面占绝对组成优势并发挥关键调节作用的免疫细胞。目前缺少在胞内信号通路层面对dNK进行系统的研究。我们在前期研究发现的信号转导子和转录激活子家族成员(STATs)和相关转录因子在dNK中表达的差异与其功能的改变具有相关性的基础上，结合多年的研究积累和芯片分析、基因改构、体外细胞培养和动物实验等技术，将对NK细胞的研究，从表面受体与表型的关系，深入到信号通路和转录因子对NK细胞功能的调节，完成了预期的目标，形成了对相关科学问题较全面的理解。.本项目研究的具体内容是从STAT家族成员对NK细胞功能调控入手，来深入理解细胞因子、膜受体以及转录因子对NK细胞功能调控的机制，及其在维持免疫稳态平衡中的作用。本研究获得了STATs家族蛋白（STAT1、STAT3、STAT4、STAT5、STAT6等）的磷酸化参与蜕膜NK细胞功能活化和耐受表型调控的成果，发现了细胞因子（IL-27、IL-15、改构IL-15、sCD83、CD11、IL-18等）和NK细胞膜受体（LAIR-1、Tim3等）通过以上转录因子对NK细胞功能的调控作用；同时也发现了JAK-STAT信号通路相关的分子（PI3K/AKT、NF-KB等）和相关代谢酶（AKR、COX-2等）参与NK细胞和DC、MSC等细胞相互作用的重要功能调节机制，及其对不良妊娠的潜在影响。课题的研究成果揭示了影响母胎免疫正常功能的关键节点分子和信号通路，阐明NK功能调控的胞膜和胞内分子网络，可以为理解临床上母-胎免疫调节紊乱性疾病的病理机制提供深层次的视角，同时也对更多相关疾病的防治提供了新的靶点和思路。