Nuocytes调控Th9细胞分化及在小鼠哮喘病模型中的作用

Th9 cells (which secretes IL-9 of CD4 + Th cells) is a newly identified Th cell subset. IL-9 was previously thought to play an important role in Th2 cell-mediated anti-parasite immune response and allergic immune responses. However, it is now found to be mainly secreted by the Th9 cells rather than Th2 cells. Thus, the mechanisms which were originally attributed to a Th2 type of physiological or pathological changes needs to be re-investigated. Nuocytes are newly discovered cells dependent on IL-25 and IL-33 and are non B or T cells that plays an important role in the early type Ⅱ immune responses. The objective of the study was to investigate the role of Th9 cells and Nuocytes in asthma mice model. We first assessed Th9 cells and Nuocytes distribution in asthma mice and then we also used siRNA and IL-9 antibodies for blocking in order to find therapeutic targets. Secondly, we also tried to find key elements for Nuocytes in promoting Th9 cell differentiation. Further, in vitro and in vivo experiments were used to clarify the role and molecular mechanism for Nuocytes in Th9 cell differentiation. This will provide new ideas for further understanding of the pathogenesis of asthma.

Th9细胞（分泌IL-9的CD4+ Th细胞）是新近发现的Th细胞亚群，早先认为IL-9在Th2细胞介导的抗寄生虫免疫应答和变应性免疫应答发挥重要作用，现发现IL-9主要由Th9而非Th2细胞分泌，这就需要对原本归于Th2类的生理或病理改变的机制进行重新探讨；Nuocytes是一类新发现的依赖于IL-25和IL-33的non-B/non-T细胞，在Ⅱ型免疫应答的早期发挥重要作用。本研究以Th9细胞和Nuocytes作为研究对象，采用哮喘小鼠作为动物模型，首先观察Th9细胞和Nuocytes在哮喘小鼠体内的分布，研究Th9细胞和Nuocytes在哮喘小鼠模型诱导过程中的作用，并通过抗体或siRNA封闭IL-9以寻找治疗靶点。其次寻找Nuocytes在促进Th9细胞分化过程中的关键分子，通过体内外实验阐明Nuocytes对Th9细胞分化的作用及分子机制，为进一步了解哮喘病的发病机制提供新思路。

早先认为IL-9在Th2介导的抗寄生虫免疫和变应性免疫应答发挥重要作用，而近年来发现IL-9主要由Th9而非Th2分泌，这就需要对原本归于Th2的生理或病理改变的机制进行重新探讨；ILC2是一类新发现的依赖于IL-25 和IL-33的non-B/non-T 细胞，在Ⅱ型免疫应答的早期发挥重要作用。本研究以Th9和ILC2作为研究对象，采用哮喘小鼠作为动物模型，首先观察Th9和ILC2在哮喘小鼠体内的分布，研究Th9和ILC2在哮喘小鼠模型诱导过程中的作用，并通过抗体或siRNA封闭以寻找治疗靶点。其次寻找ILC2在促进Th9分化过程中的关键分子，通过体内外实验阐明ILC2与Th9的相互影响及分子机制。研究结果显示：①哮喘小鼠外周血和肺组织IL-9+T细胞及ILC2均明显增加，且相关细胞因子、转录因子的表达水平明显上调。同时，炎症肺组织Th9和ILC2相关分子的受体表达增多，构成Th9和ILC2肺浸润的先决条件。②体外诱导Th9发现，在Th0向Th9分化过程中Th2是一必不可少的过渡性产物，IL-4、TGF-β、IRF-4、IL-25和IL-33等对最终分化为Th9有着十分重要的影响，Smad3/Smad4也参与其中。然而，ILC2特征性细胞因子IL-5和IL-13对Th9的分化没有明显影响。③在支气管哮喘患者，高循环ILC2伴有MDSC的上调，且这一现象在慢性阻塞性肺病（COPD）和呼吸道病毒感染（RVI）患者均有不同程度的表现。④对哮喘小鼠炎症局部其他涉及免疫失衡因素的研究显示，明显升高的IL-5、IL-13、IL-33伴有呼吸道组织Rac1表达的显著下调，两者呈现明显负相关；肺组织GITR/GITRL的表达量和ILC2的数量同步升高，且与ILC2特征性分子表达呈正相关。⑤应用IL-9单抗和构建的RORα基因载体或特异性干扰RNA进行的诱模干预实验表明,IL-9单抗和RORα基因载体均可明显促进哮喘的发生。⑥胃癌组织IL-17RB和IL-17B表达均明显高于癌旁组织，且IL-17RB可经AKT/β-catenin途径促进肿瘤生长和迁移。IL-17RB和IL-17B的高表达与某些肿瘤干性标志物表达的上调呈正相关。上述研究有助于进一步认识ILC2和Th9在哮喘病中的作用及相互影响，针对ILC2、Th9及其相关分子为靶向的干预尝试为哮喘病的防治提供了新的思路。