细胞膜gp96调控网络在乳腺癌中的作用

Heat shock protein (HSP) gp96 mainly functions as a molecular chaperone that participates in the folding and extension of target proteins. The normally ER-resident gp96 translocates to the cell membrane under certain circumstances. Cell membrane expression of gp96 has been observed in some types of tumor cells and is associated with tumor malignancy. However, the underlying function of membrane gp96 remains unclear. Recently we found that elevated cell membrane gp96 (mgp96) abundance was associated with tumor activation in patients with primary breast cancer. Proteins such as HER2，uPAR and ER-α36 were identified as mgp96 client proteins. Cell surface gp96 facilitates maintaining stability of HER2，uPAR and ER-α36. Targeting cell surface gp96 significantly inhibited tumor cell growth. A further comprehensive study of translocation of gp96 as well as cell surface gp96 mediated breast cancer development will help to reveal new molecular markers and drug targets and provide new strategies for breast cancer treatment.

热休克蛋白gp96的主要功能是作为分子伴侣帮助目的蛋白折叠加工。通常gp96定位于内质网中，在某些特定的情况下会转移至膜上。研究发现肿瘤细胞表面gp96的表达与肿瘤的恶性程度有关。然而，细胞膜gp96发挥功能的机制仍不清楚。我们前期研究发现乳腺癌患者肿瘤细胞表面有不同程度的gp96表达，细胞膜gp96的表达水平与乳腺肿瘤的活化程度相关。分析发现HER2，uPAR和ER-α36均是细胞膜gp96的客户蛋白，细胞膜gp96有助于维持上述蛋白的稳定性。靶向细胞膜gp96显著抑制乳腺癌细胞的生长。在此基础上深入研究gp96由内质网迁移到细胞膜的分子机制以及胞膜gp96在乳腺癌发生发展中的作用，有助于产生新的乳腺癌治疗策略及发现新的分子标志物和药物靶标。

热休克蛋白gp96是重要的肿瘤标志物之一。我们之前的研究表明，gp96的异常表达，特别是在细胞膜的表达，与肿瘤细胞的增殖，侵袭和转移密切相关。在本研究中，我们通过生物化学和蛋白质组学的方法找到了若干和细胞膜gp96具有相互作用的蛋白，包括表皮生长因子受体家族成员的EGFR，HER2和HER3。此外，我们还发现参与细胞内吞的网格蛋白，AP2-α，AP2-β也与细胞膜gp96结合。鉴于EGFR在乳腺癌发生、发展中的重要作用，我们选取了EGFR高表达的乳腺癌细胞株作为研究模型，通过过表达gp96和敲除gp96研究了gp96对EGFR的生物学功能，并利用在乳腺癌中选择性敲除gp96的小鼠进行了验证。 我们的结论表明gp96影响EGFR的蛋白稳定性和泛素化降解。其机制是gp96通过影响网格蛋白内吞复合物的组装来调节EGFR向溶酶体和内体转运。我们的研究证实了热休克蛋白gp96对乳腺癌的发生、发展具有重要功能，并且提出了gp96参与网格蛋白介导的受体内吞的机制，对经典的网格蛋白介导的受体内吞降解机制做出了补充。