脂肪酸合酶在大肠癌发生中的作用

Altered metabolism plays a crucial role in the formation of tumors (including colorectal cancer), especially increased de novo fatty acid synthesis. Numerous studies show fatty acid synthase (FASN), the key enzyme catalyzed de novo fatty acid synthesis, displays high expression in various tumors, and has a close relationship with the development of tumors. We found down-regulated FASN expression of colorectal cancer Caco-2 cells could decline cell proliferation and migration in our previous studies. It indicates FASN is significant in the development of colorectal cancer. However, if FASN affects the occurrence of colorectal cancer as a metabolism associated proto oncogene is still unknown. Therefore, this study is intended to use the normal human colonic cells of NCM460 and the animal model of nude mice to explore the role of FASN associated with the occurrence of colorectal cancer by cell transfection, cell hypodermic inoculation for tumor, laser micro-slicing, RT-qPCR, WB, MTT, Transwell, HE staining and immunohistochemistry in cell and animal levels. Meanwhile, to use the FASN specific inhibitor C93 to explore its influence on the occurrence of colorectal cancer in multiple levels. The purpose of this study is to provide the valuable target and experimental, theoretical evidence for clinical targeted therapy.

代谢异常在肿瘤（包括大肠癌）形成过程中具有重要作用，特别是脂肪酸从头合成的增加。大量研究表明，催化脂肪酸从头合成的关键酶脂肪酸合酶（FASN）在多种肿瘤中均呈现高表达，且与肿瘤发展密切相关。本课题组在前期研究中发现下调大肠癌Caco-2细胞中FASN表达可以明显减弱细胞增殖及迁移能力，提示FASN在大肠癌发展过程中具有重要意义。然而，FASN是否作为一个代谢相关原癌基因在大肠癌发生中发挥作用尚未可知。因此，本课题拟利用正常人结肠细胞株NCM460及裸鼠动物模型，通过细胞转染、细胞皮下接种成瘤、激光显微切割、RT-qPCR、WB、MTT、Transwell、HE染色及免疫组化等多种实验方法，从细胞和动物水平深入探讨FASN在大肠癌发生中的作用；同时，进一步利用FASN特异性抑制剂C93，多层次深入探讨FASN抑制剂对大肠癌发生的影响，旨在为临床大肠癌靶向治疗提供有价值的靶点和实验理论依据。

代谢异常在肿瘤（包括大肠癌）形成过程中具有重要作用，特别是脂肪酸从头合成的增加。大量研究表明，催化脂肪酸从头合成的关键酶脂肪酸合酶（FASN）在多种肿瘤中均呈现高表达，且与肿瘤发展密切相关。本课题组在前期研究中发现下调大肠癌Caco-2细胞中的FASN表达可以明显减弱细胞的增殖及迁移能力，提示FASN在大肠癌发展过程中具有重要意义。然而，FASN是否作为一个代谢相关原癌基因在大肠癌发生中发挥作用尚未可知。因此，本研究采用组织芯片及免疫组织化学法检测人大肠癌组织和相应切缘组织中的FASN表达，并探讨其与临床病理特征之间的相关性；利用FASN激动剂Fluoxetine和FASN抑制剂C93作用于正常结肠细胞NCM460及结肠癌细胞LoVo，采用RT-qPCR及Western Blot法检测细胞中的FASN表达，MTT及平板克隆形成实验检测细胞增殖，Transwell小室实验检测细胞迁移，流式细胞仪检测细胞凋亡；利用皮下接种法建立裸鼠移植瘤模型，采用H.E.法观察组织形态，免疫组织化学法检测FASN表达。结果显示，FASN在人大肠癌组织中呈现明显高表达，但其与临床病理特征之间无明显相关性；FASN表达的改变对细胞的增殖、迁移、凋亡等生物学行为产生了重要影响；FASN在裸鼠移植瘤的发生、发展过程中发挥了重要作用。表明FASN作为代谢相关原癌基因在大肠癌形成过程中具有重要意义，其可能成为临床治疗大肠癌的新靶点。