CARP在血管平滑肌细胞和动脉粥样硬化中的作用及机制研究

Atherosclerosis is a major contributor to life-threatening cardiovascular events, the leading cause of death worldwide. Smooth muscle cells (SMCs) migration, proliferation, and phenotype modulation play essential roles in the pathogenesis of atherosclerosis. Cardiac ankyrin repeat protein (CARP) is mainly expressed in the cardiac tissue as a transcription co-factor to regulate cardiac gene expression. CARP was also found to be expressed in SMCs. Moreover, recent studies found increased CARP expression in intimal SMCs of human and mouse atherosclerotic lesions, but the exact role and underlying mechanism of CARP in SMCs and atherosclerosis have yet to be determined. In the present study, we will examine its role on atherosclerosis by constructing SMC-specific CARP knockout mouse in Apoe-/- background, and using gain and loss of CARP function in SMCs to investigate the potential role of CARP in SMCs. The results will uncover the major role of CARP in atherosclerosis and provide new avenues for therapies of atherosclerosis.

动脉粥样硬化是心血管疾病中最常见的类型，也是危害人类健康的常见病。血管平滑肌细胞在动脉粥样硬化的发生和发展中起着重要的作用。心肌锚连重复蛋白（CARP）主要在心肌组织中作为转录调节因子调节其他基因的表达。CARP在血管平滑肌中也发现有表达，而且近来有研究发现在人和小鼠主动脉斑块组织中，血管平滑肌中的CARP表达升高，提示血管平滑肌中的CARP可能在动脉粥样硬化中发挥了一定的作用，但其在血管平滑肌和动脉粥样硬化中的具体作用尚未阐明。因此，本研究拟构建Apoe-/-小鼠背景的平滑肌特异性CARP敲除的小鼠并给予12周高脂饲料喂养，分析动脉粥样硬化斑块情况。在体外分离原代血管平滑肌细胞，构建CARP过表达和敲除的细胞模型来研究CARP对血管平滑肌功能的作用并进一步探索其机制，明确CARP在动脉粥样硬化中的作用和分子机制，为寻找预防和治疗动脉粥样硬化的有效靶点提供理论和实验依据。

动脉粥样硬化是心血管疾病中最常见的类型，也是危害人类健康的常见病。血管平滑肌细胞在动脉粥样硬化的发生和发展中起着重要的作用。心肌锚连重复蛋白（CARP）主要在心肌组织中作为转录调节因子调节其他基因的表达。CARP在血管平滑肌中也发现有表达，但其在血管平滑肌和动脉粥样硬化中的具体作用尚未阐明。本研究利用LDLR-/-小鼠尾静脉注射平滑肌特异性CARP过表达的AAV9载体构建平滑肌特异性CARP过表达的小鼠，并给予12周高脂饲料喂养，收集主动脉组织分析斑块面积发现与对照组相比，SMC中CARP过表达小鼠斑块面积明显降低。体外分离原代血管平滑肌细胞（SMC），通过腺病毒感染构建CARP过表达的细胞模型，研究发现CARP过表达后可以抑制SMC的增殖和迁移能力。我们研究发现SMC中CARP主要通过提高p21表达水平抑制SMC的增殖和迁移，来发挥抑制动脉粥样硬化斑块进展的作用。本研究明确了SMC中CARP在动脉粥样硬化中的作用和分子机制，将为寻找预防和治疗动脉粥样硬化的有效靶点提供理论和实验依据。