抗肿瘤血管生成的靶向载基因自组装纳米粒研究

基因载体的功能严重影响基因治疗的效果。本课题组在靶向基因载体的研究中发现，采用自组装纳米技术组装新型类脂-阳离子聚合物（lipid-polycation），可获得同时具有长循环、靶向、内吞体逃逸等多功能纳米粒，是制备非病毒基因载体极具潜力的手段之一。据此，本课题拟在前期工作基础上，合成DOPE接枝修饰pH 敏感的聚赖氨酸-腙-聚乙二醇（DOPE-g-PLL-HZN-PEG）为新型lipid-polycation，通过自组装技术制备NGR修饰荷内皮抑素基因的靶向纳米粒；验证该靶向纳米粒体内外基因转染效果及荷瘤小鼠体内肿瘤血管生长抑制情况，评价其作为基因治疗载体的应用前景。本课题首次合成DOPE-g-PLL-HZN-PEG，并采用自组装技术简化载基因纳米粒制备工艺，预计可取得较好的基因转染效果；并在提高非病毒基因载体转染效率方面取得一定进展，为基因靶向治疗载体系统的进一步研究奠定基础。

基因/药物载体的功能对其胞内转运和治疗效果有重要影响。本课题研究目标是设计合成新型多功能基因载体。实验首先合成新型类脂-阳离子聚合物，采用自组装技术组装新型多功能载基因纳米载体，获得同时具有长循环、靶向、内吞体逃逸等多功能纳米粒，是制备非病毒基因载体极具潜力的手段之一。课题验证了多功能纳米粒体内外基因转染效果，毒性较低，体外基因转染效果良好；具有良好的应用前景；同时研究多功能自组装纳米载体的细胞摄取、细胞内药物释放、入胞动力学及入胞机制等，明确了NGR利用CD13与小窝蛋白-1的共定位机制，介导载体利用小窝蛋白途径，有效提高载体转染效率；在上述工作基础上，通过自组装技术制备多功能药物/基因共递送载体，并验证了其共递送效果。上述工作在合成和组装新型多功能非病毒基因载体，提高载体基因转染效率方面取得一定进展，为基因/药物靶向治疗载体系统的进一步研究奠定基础，为肿瘤联合治疗提供了一种新思路、新工具和和新手段。