高发区胃癌CpG岛甲基化表型（CIMP）特点的分析及其转化肿瘤学意义

胃癌发病有明显的地域特征和人群易感性，而胃癌中的某些遗传学和表观遗传学改变如DNA甲基化受累基因类型因患者所处的地域和人群而异。CpG岛甲基化表型/CpG island methylator phenotype/CIMP是检定多个基因启动子区异常高甲基化的有效手段，有助于深入解析高发区胃癌的表观遗传学特点和建立胃癌风险评估和早期防治的新措施。然而，有关我国胃癌的此类研究迄今鲜有报道。为此，本课题拟在前期相关工作基础上，以大连地区常住人群胃癌、非癌胃疾病和相对正常胃粘膜为研究对象：筛选DNA甲基化敏感基因；明确各CIMP检测指标的甲基化与基因表达下调或沉默的一致性；探讨各甲基化敏感位点与胃癌组织学类型和生物学行为的关系；通过与其它地区/国家的相关研究结果比较，建立符合本胃癌高发区特点的CIMP鉴定体系并探讨其在罹癌风险预测、临床辅助性诊断、胃癌表观遗传学分类和患者预后评估中的转化肿瘤学价值。

胃癌的发生和发展是个多阶段演变的过程，其中伴随多种遗传学和表观遗传学改变。人们对胃癌发生过程中的遗传学改变已有较多了解。我们的前期工作显示，胃癌组织中存在诸多与细胞生长、分化和存活密切相关的基因的表达异常，而这些非结构性改变是肿瘤发生和发展的主要原因。根据文献报道和本课题组的研究结果，表观遗传学异常时导致上述改变的重要因素。有关肿瘤表观遗传学的研究日渐增多，但从大量甲基化易感基因中筛选出若干更为敏感而可靠的位点用于某一高发区胃癌的CIMP型判定的研究国内外仍少有报道。大连是我国胃癌高发区之一。本课题组利用采自大连常住居民胃癌患者的数百例胃癌手术切除标本，借助高通量DNA甲基化和基因表达检测技术，系统分析了数十个与癌症发生密切相关的甲基化敏感基因在被检测胃癌样本中的表达状态及其与甲基化和甲基化程度间的关系，从中筛选出COX-2和TIMP-3等9个频发的甲基化位点，建立起符合本地区胃癌特点的CIMP鉴定体系。在此基础上，我们开展了以下方面的研究工作：1）认真分析了CIMP鉴定体系各检测指标的甲基化与基因沉默的一致性，2）各敏感基因的甲基化与患者的饮食习惯、从事职业以及胃癌发生、分化程度、组织学类型和预后的关系，3）CIMP型检测在临床肿瘤诊断、分类及判断预后的应用前景。大连的庄河地区是著名的胃癌高发区。今年，庄河市中心医院成为大连医科大学的非直属医院。以此为契机，本课题组与该院医务人员合作正将所建立的CIMP鉴定体系试用于当地人群的胃癌罹患风险评估并与其它诊断方法的结果比较，以验证研究成果的可靠性。.项目执行过程中，获得大量有价值的实验数据和研究结果。依此，撰写和发表了多篇肿瘤表观遗传学(Exp Dermatol，2011; Mol Oncol, 2012), 分子诊断学(Arch Pathol Lab Med, 2011)和实验治疗学(PLoS ONE, 2011; Cancer Chemoth Pharmacol, 2013)的学术论文；申请了多个国家发明专利和实用新型专利，有些已获得授权；培养了2位博士后、3名博士和5名硕士研究生。