前列腺癌相关基因CpG岛甲基化表型与环境因素关系研究

虽然环境因素在前列腺癌的发生中起重要的作用，但其作用的机制目前仍不清楚。认识和阐明连接环境暴露与前列腺癌发生之间的生物学途径是十分必要的。基因甲基化异常在前列腺癌的发病中起重要的作用，但不是单个基因的独立现象，而是表现为多基因共同发生。CpG岛甲基化表型是研究同一病例中多个基因的甲基化状况，在对研究肿瘤相关基因CpG岛甲基化不同类型的生物学特异性具有重要意义的同时，还具有更为广泛的公共卫生意义。本课题运用分子流行病学研究方法，通过环境暴露资料、肿瘤组织及血标本的收集，对12条前列腺癌相关基因的CpG岛甲基化表型进行检测和分析，运用病例对照研究和病例-病例研究方法，研究前列腺癌基因CpG岛甲基化表型的主要形式，不同前列腺癌基因CpG岛甲基化表型与环境因素的关系，评价主要环境危险因素的作用，探讨环境因素在前列腺癌发生中起作用的生物学途径，为前列腺癌预防和控制措施的制定提供科学依据。

本项目的主要目的是研究我国前列腺癌发病率的环境因素及前列腺癌特征性的甲基化表型，并探索甲基化表型与环境因素的关联性。主要研究结果:1.绿茶与绿色蔬菜的摄入是前列腺癌保护因素，而红肉的摄入，前列腺癌家族史、饮酒、油炸或烧烤食物的摄入等生活因素与饮食习惯可能会增加患病风险性；遇事自我忍受、对他人评价过度敏感、工作挫折以及夫妻分居等也与前列腺癌发生相关。2.针对前列腺癌组织样本增生组织样本11个基因的甲基化率测定的结果表明，11个基因的甲基化率在癌与增生组织中的差异性都存在统计学意义。在前列腺癌样本中， GSTP1、RARB2、MGMT、RASSF1A、COX-2、CD44、CYP1 、HIC1、CDKN2a、APC和IGF-2等基因甲基化率分别为：89.2%、94.6%、63.3%、75.5%、53.9%、22.4%、42.7%、76.0%、86.8%、72.5%和24.5%。3.以基因甲基化频率有3倍的变化为表型判断依据，前列腺癌甲基化表型（CIMP）的基因是：GSTP1，RARB2，MGMT，RASSF1A，CYP1A1，COX-2，APC，HIC1，CD44。CD44甲基化与PSA水平和Gleason评分都相关（P=0.032，P=0.002）;RASSF1A甲基化(P=0.025)，COX2甲基化(P=0.028)，HIC1甲基化(P＜0.0001)与Gleason评分情况有关；而RARB2和CYP1A1与TNM分期有关（P=0.008， P=0.009）。GSTP1，RARB2，MGMT以及COX2甲基化与主要环境危险因素没有相关性，CYP1A1甲基化与饮酒和红肉摄入量等因素有关；CD44基因甲基化与饮酒相关。RASSF1A及APC的甲基化与“对他人评价敏感”的性格特征有关；HIC1甲基化与夫妻分居、工作挫折、油炸烹饪方式有关。研究中以甲基化基因数四分位数为依据，将甲基化表型分CIMP-negative，low和high三组。对CIMP-low和high两组的临床特征，生存时间和主要环境危险因素的差异进行分析，结果表明Gleason评分和TNM分期在两组间的差异性有统计学意义。4.与英国PRITICAL等组织合作，对前列腺癌遗传易感性方面进行了相关的研究，发现9个新的前列腺癌易感位点，其中有4个SNP位点与中国人群前列腺癌发生有关。