基于表面诱导自组装的细菌感染检测与治疗策略研究

Intensive and frequent use of antibiotic drugs escalates bacterial resistance in both hospitals and communities. The rise of antibiotic resistance not only poses a great challenge for public health, but also compromises our ability to treat bacterial infectious disease. In this project, we plan to use the strategy of ‘surface-induced self-assembly’ to selective form peptidic hydrogel or nano-structures on the surface of bacterials, which results in bacteria cell death, while innocuous to human cells. We will synthesize the conjugates of peptide and antibiotics,which can selective form nanostructures on cell surface for the high affinity of bacteria surface and antibotics. The formed nanostructurs on cell surface could further self-assembly to form nanonet around bacteria, results in bacteria death. We will investigate the survival and proliferation rates at the surface of bacterials. We will use several techniques including TEM, confocal microscopy and SEM to characterize the formed hydrogel on bacteria surface. After demonstrated our concept in vitro, we will construct bacteria infected mice model to evaluate the activity of our designed conjugates of peptide and antibotics. This strategy will enhance the local concentration of aminoglycoside antibiotics and block bacterial transmission between material and information through bacteria surface modification. This project not only provides several candicates for killing bacteria, but also opens up a new way to solve the bacterial infection, especially drug resistance bacteria.

随着抗生素的滥用，细菌的抗药性逐步增强，细菌感染反复发作并导致各种并发症，严重威胁动物与人体健康。本项目拟采用“表面诱导自组装”的策略在细菌表面形成负载抗生素的多肽小分子水凝胶或纳米组装结构，达到有效清除感染部位细菌，而不影响正常细胞。本申请将能与细菌表面作用的氨基糖苷类抗生素通过与多肽凝胶因子化学反应形成“多肽凝胶因子-抗生素”轭合物，随后用于特异性地修饰细菌表面，使细菌表面带上成胶因子，再通过“表面诱导自组装”策略特异性的在细菌表面形成小分子水凝胶，并检测其对细菌生长与存活的影响。而后，采用透射电镜、激光共聚焦显微镜、扫描电镜等多种表征手段证实小分子水凝胶在细菌表面的形成，采用小鼠感染模型来评价轭合物表面组装在体内疗效。该策略通过细菌表面凝胶化，提高糖苷类抗生素局部浓度，阻隔细菌之间物质和信息传递，实现细菌感染的有效治疗，不仅开发了新的抗菌药物，还为解决细菌感染提供了新的思路。

细菌感染是威胁人类健康的重大疾病之一。抗生素是目前治疗细菌感染的主要药物。在治疗过程中，只有足量的抗生素到达感染部位，才能有效的发挥治疗作用，低剂量的抗生素容易引起耐药菌的形成，而高剂量的抗生素又有增加毒副反应的风险。面对治疗上的严峻挑战，开发新型并且有效的抗菌药物体系是亟待解决的难题之一。近年来，新型药物递送系统在抗菌药物体系中展示出广阔的应用前景，其应用受到越来越多科研工作者的关注。而多糖具有良好的生物相容性和生物可降解性，是作为药物递送系统的天然优势材料，天然低共熔溶剂具有强大的溶解性和低毒性。基于此，我们构建了系列新型药物递送系统，并将其应用于细菌感染治疗的基础研究中。主要取得了如下一些成果：. 1. 构建了以壳聚糖功能化的光敏感纳米粒子为基础的药物递送体系，不仅实现了耐药菌MRSA的捕获和灭杀，还在一定程度上解决了抗生素的耐药问题；. 2. 构建了以壳聚糖衍生化的CCS-MP-CIN水凝胶为基础的药物递送体系，不仅可以快速杀灭浮游菌，而且对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞杆菌形成的生物膜也具有较好的清除作用；. 3. 开发了一种以低共熔溶剂为基础的绿色环保和生物相容的快速溶解药物递送系统，具有增强药物溶解性，药物浓度可控以及靶向和快速的药物递送功能，在新型抗菌药物体系中具有很好的应用前景；. 4. 开发了首个基于低共熔溶剂为基础的伤口敷料水凝胶药物递送系统，具有出色的生物相容性和抗菌性能，能够强烈促进伤口愈合，在医疗材料方面具有良好的应用前景。. 通过本项目的实施，项目组合理利用感染部位微环境，提出了自己的药物递送系统的设计思路、合成步骤，最终构建了系列可有效捕杀耐药细菌，以及清除细菌生物膜的药物递送体系，采用环保绿色低共熔溶剂设计了快速溶解药物递送系统和低毒伤口敷料水凝胶，在细菌感染治疗方面具有很重要的应用价值。