P2X7受体异常表达和功能在白血病发生发展中作用研究

造血调控在多种信号分子多重精确调节下完成，核苷酸类分子作为细胞间通讯载体，参与多种生理、病理过程，虽起步较晚，但其研究方兴未艾。因独特的结构和功能，P2X7受体成为广泛研究的一型核苷酸受体，它在肿瘤/白血病研究中受到广泛关注，在白血病发生、发展中的作用机制急待阐明。在两项国家自然科学基金课题研究中，发现了白血病细胞P2X7受体的异常表达和功能、从功能异常白血病细胞中克隆出一种P2X7受体新型突变体，并在裸鼠模型中证实它可通过复杂的机制促进白血病细胞裸鼠皮下成瘤能力。本课题在此基础上，通过在小鼠造血干/祖细胞中高表达野生及突变型P2X7受体，共表达Notch1和野生及突变型P2X7受体，深入探索P2X7受体异常表达和功能在造血干/祖细胞及白血病发生、发展中的作用机制，更完整地阐明造血调控中细胞间通讯网络，具有重要的理论意义；同时，还可为进一步寻找肿瘤﹑白血病等疾病治疗的新靶点提供依据和线索。

核苷酸类分子介导的细胞间通讯参与造血调控，P2X7是其中广泛研究的一型受体。我们前期从功能异常白血病细胞中克隆出一种新型突变体N187D P2X7，并发现P2X7的异常表达和功能与白血病相关，其在白血病发生、发展中的作用机制急待阐明。在此基础上，本课题通过在小鼠造血干/祖细胞中高表达野生或突变型P2X7，共表达MLL-AF9/Notch1和野生或突变型P2X7受体，深入探索P2X异常表达和功能在造血干/祖细胞（HSPC）及白血病发生、发展中的作用机制。结果发现，高表达P2X7体内外抑制HSPC功能；建立共表达P2X7和MLL-AF9/Notch1两类（AML，T-ALL）白血病模型；高表达P2X7通过提高AML白血病细胞干性，缩短白血病小鼠生存期，促进白血病的进展。在完成原计划基础上，还阐明了T-ALL中白血病相关巨噬细胞表型、功能及P2X家族受体表达特点，血液系统恶性肿瘤微环境中可溶性及膜结合型M-CSF异常活化巨噬细胞作用机制；脾脏微环境对T-ALL白血病进展作用机制。本研究为深入阐明核苷酸类分子介导的细胞间通讯在白血病发生、发展中的作用提供了重要的依据、线索和良好的工作基础，具有很强的理论意义和潜在应用前景。发表基金标注论著18篇（4篇SCI论文）、专著2本，国内外学术会议论文21篇，培养博士生6名、硕士生3名。