白血病相关非感染性炎症反应在白血病微环境形成中的作用机制研究

The development of leukemia is regulated by intrinsic and extrinsic factors. Leukemia cells interact with normal cells to form leukemic microenvironment, which inhibits normal hematopoiesis but promotes the development of leukemia. Sterile inflammation takes part in the pathological process in many diseases. Though it was thought to be related to tumor microenvironment, until now, no report is found in the field of tumor and/or leukemia study in the literature. During the study for the previous NSFC grants, we found the recruitment of immune cells to leukemic microenvironment and change of inflammatory cytokines in leukemic microenvironment. In the present study, we hypothesize that leukemia-associated sterile inflammation occurs during the development of leukemia and plays important roles in the development of leukemic microenvironment. Then we study the distribution, phenotype and function of immune cells participating in the development of leukemia-associated sterile inflammatory microenvironment by using murine acute leukemia models. We also study the role of leukemia-associated regulatory T cells in leukemic microenvironment on the development of leukemia. This study will not only enable us to further understand the role and significance of leukemic microenvironment on the development of leukemia, as well as the mechanism of environmental factors on tumors and leukemia, but also provide clues for further study searching for new targets for the treatment of leukemia.

白血病发展受内外因素调控，白血病细胞与正常细胞相互作用营造抑制正常造血却促进白血病进展的白血病微环境，其形成机制急待阐明。非感染性炎症反应参与多种疾病的病理过程，虽被认为与肿瘤微环境相关，但尚无在肿瘤、白血病中相关研究的报道。在国家自然科学基金课题资助下，从小鼠急性白血病模型中发现，白血病发展过程中伴随免疫细胞数量和炎症因子浓度的变化。在此基础上，本课题提出白血病发展过程中发生了白血病相关非感染性炎症反应，对白血病微环境的形成起重要作用。通过小鼠急性白血病模型，阐明参与营造白血病相关非感染性炎症微环境免疫细胞的时空分布、表型、功能特点，探索白血病微环境中白血病相关调节型T细胞在白血病发展中的作用，更完整地阐明白血病微环境在白血病发展中的作用和意义，完善环境因素对肿瘤、白血病作用机制，具有重要的理论意义；同时，还可为进一步寻找白血病治疗的新靶点提供新线索，具有潜在的应用前景。

白血病微环境特别免疫微环境在白血病进展中发挥重要作用，非感染性炎症反应参与多种疾病的病理过程，在相关病理微环境的形成中发挥重要作用。在国家自然科学基金的支持下，本实验室前期探索了白血病微环境对白血病进展的机制，并从巨噬细胞的角度探索了白血病微环境的形成机制，发现在白血病发展过程中发生了白血病相关非感染性炎症反应，然而非感染性炎症反应在白血病微环境形成及对白血病进展的作用鲜有研究，其作用机制急待阐明。本课题运用小鼠急性白血病模型，系统研究了多种免疫细胞变化规律，着重从NK细胞和T细胞入手，探索白血病相关非感染性炎症反应在白血病微环境的形成以及白血病发展中的作用机制。我们阐明了NK细胞和T细胞（特别是Treg细胞）等免疫细胞在白血病进展过程中的分布、表型及功能特点；发现白血病造血微环境中Treg细胞水平升高，且免疫活性增强，诱导去除Treg细胞延缓白血病进展，本地增殖和迁移是造成其升高的原因，抑制Treg细胞迁移进入白血病造血微环境延缓白血病进展；系统研究了白血病微环境对NK细胞终末分化和免疫调节特性的影响，发现脾脏白血病微环境在白血病早、中期促进NK细胞的活化；白血病微环境中NK细胞也具有免疫调节作用，它们不仅维持CD4+T细胞的活化、促进CD8+T细胞的脱颗粒，而且影响CD4+T细胞的分化。在完成原计划基础上，还阐明了巨噬细胞在形成组织特异性白血病微环境中的作用机制、单核细胞来源LAM促进白血病相关非感染性炎症微环境的形成和T-ALL细胞在髓外组织的分布的机制、sM-CSF/mM-CSF以及IL-34在白血病中的作用机制等。本研究顺利实施为深入阐明非感染性炎症反应在白血病微环境的形成以及白血病进展中的作用机制提供了重要的依据、线索，也为白血病免疫治疗提供了理论基础和潜在靶点，具有很强的理论意义和潜在应用前景。发表基金标注论著23篇（9篇SCI论文），国内外学术会议论文30篇，培养博士生6名、硕士生6名。