白血病相关巨噬细胞性质和作用机制研究

The survival and function of cells are strictly regulated by intrinsic and extrinsic factors. Abnormal extracellular environment take important roles on the genesis and development of malignancies. Macrophages are important members of the microenvironment, taking part in multiple physiological and pathological processes. Tumor associate macrophages (TAM) promote the malignant phenotype in most solid tumors. Macrophages, the newly suggested niche harboring hematopoietic stem cells, participate in the regulation of hematopoiesis. Leukemia is hematopoietic malignancy, whereas little has been done on leukemia associated macrophages. Their characteristics and functional mechanism need to be established. During the study for the previous NSFC grants, we found the abnormal recruitment and function of macrophages from two independent nude mice models. Furthermore, macrophages could be abnormally activated to a unique subset of cells similar to TAM in the in vitro co-culture system. In the present study, we put forward the criteria of leukemia associated macrophage. Then we study the distribution, phenotype and function of leukemia associated macrophage as well as their role in the development of leukemia by using murine acute leukemia models. This study will not only enable us to further understand the role and significance of macrophages in the development of leukemia, as well as the mechanism of environment factors on tumors and leukemia, but also provide clues for further study searching for new targets for the treatment of leukemia.

细胞生存和功能受到内外因素的调控，异常胞外环境在肿瘤发生、发展中起重要作用。巨噬细胞是微环境中的重要成员，参与众多生理、病理过程，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）促进多数实体瘤的进展。巨噬细胞作为新型Niche参与造血干细胞调控，白血病是血液系统恶性疾病，然而白血病相关巨噬细胞鲜有研究，其性质和作用机制急待阐明。在多项国家自然科学基金课题资助下，从不同白血病裸鼠模型中发现了巨噬细胞的异常聚集和功能，体外共培养可异常活化巨噬细胞为与TAM类似又有独特表型的群体。在此基础上，本课题提出白血病相关巨噬细胞的概念，并通过小鼠急性白血病模型，深入探索白血病相关巨噬细胞的分布、表型和功能特点，以及在白血病发展中的作用机制，更完整地阐明巨噬细胞在白血病发展中的作用和意义，完善环境因素对肿瘤、白血病作用机制，具有重要的理论意义；同时，还可为进一步寻找白血病治疗的新靶点提供新线索，具有潜在的应用前景。

巨噬细胞参与众多生理、病理过程，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在实体瘤中的作用已有深入研究；在国家自然科学基金的支持下，本实验室前期在裸鼠模型中发现，血液系统恶性细胞异常活化巨噬细胞，使其具有与TAMs相似又有差异的表型。白血病是血液系统恶性疾病，然而白血病相关巨噬细胞（LAMs）尚未提出且鲜有研究，其性质和作用机制急待阐明。本课题提出白血病相关巨噬细胞的概念，并通过小鼠急性白血病模型，深入探索LAMs的分布、表型和功能特点，以及在白血病发展中的作用机制。在国际上发表论文首次利用小鼠T-ALL模型阐明LAMs的分布、表型、功能特点，比第二篇相关论文早19个月；系统地研究了骨髓、脾脏、肝脏、腹腔等不同组织中的LAMs，发现其表型和功能具有器官/组织特异性变化特点，阐明造成骨髓和脾脏LAMs表型差异的分子机制；LAMs可进一步分为不同亚群，各亚群LAMs表型、功能及对白血病进展的作用存在差异；初步阐明巨噬细胞与白血病关系的复杂性，通过诱导LAMs获得更多M1相关性质可显著延长白血病小鼠的生存期。在完成原计划基础上，还阐明了白血病/血液系统恶性肿瘤微环境中sM-CSF和mM-CSF异常活化LAMs/TAMs的作用机制、器官特异白血病微环境对T-ALL白血病进展作用机制、白血病微环境中NK细胞与其他免疫细胞的相互作用机制等。本研究顺利实施为深入阐明巨噬细胞在白血病发展中的作用机制提供了重要的依据、线索，也为以巨噬细胞为基础的白血病免疫治疗提供了理论基础和潜在靶点，具有很强的理论意义和潜在应用前景。发表基金标注论著26篇（11篇SCI论文）、专著1本，国内外学术会议论文22篇，培养博士生7名、硕士生4名。