Ghrelin对动脉粥样硬化易损斑块内血管新生和斑块稳定性的影响及机制研究

Coronary heart disease (CHD) is harm to human health. Ghrelin is found to have a bidirectional regulation on neovascularization. In our previous studies, we found that ghrelin can stimulate rat cardiac microvascular endothelial cells in vitro angiogenesis. However, there are no reports studying the effects of ghrelin on ischemic-induced neovascularization and plaque neovascularization. In this study, we established dual models of myocardial infarction-induced neovascularization and neovascularization in atherosclerotic plaque. And we used RNAi to silence the expressions of Ang-2 and Tie2 in human coronary artery endothelial cells. Furthermore, we detected the effects of ghrelin on ischemic-induced neovascularization and vulnerable plaque neovascularization, and whether this effects induced by ghrelin is achieved by regulation of VEGF、Ang1、Ang2 and Tie2 expressions. It might provide a new and effective means to treatment neovascularization in CHD.

冠状动脉粥样硬化性心脏病是严重危害人体健康和患者生活质量的慢性疾病。应用药物促进缺血区血管新生和抑制动脉粥样硬化斑块内血管新生是当前关注热点。Ghrelin是一种新近发现的脑肠肽，具有双向调节（促进或抑制）血管新生的效应。我们前期研究发现ghrelin可促进大鼠心肌微血管内皮细胞和内皮祖细胞的增殖、迁移和体外血管生成。然而，ghrelin 能否参与调节缺血诱导的血管新生和斑块内血管生成，目前无研究报道。本课题通过建立兔心肌梗死后血管新生和动脉粥样硬化易损斑块内血管新生双模型，及原代培养人冠状动脉内皮细 胞(HCAECs)为研究对象，采用RNAi技术沉默HCAECs的Ang-2和Tie2表达，观察ghrelin能否通过 调控VEGF、Ang1、Ang2、Tie2蛋白和mRNA表达双重调节血管新生来改善冠脉微循环、促进易损 斑块稳定性，为探寻治疗冠心病血管生成的新方法提供理论基础和科学依据。

冠状动脉粥样硬化性心脏病是严重危害人体健康和患者生活质量的慢性疾病。应用药物促进缺血区血管新生和抑制动脉粥样硬化斑块内血管新生是当前关注热点。Ghrelin是一种新近发现的脑肠肽，具有双向调节（促进或抑制）血管新生的效应。然而，ghrelin能否具有促进急性心肌梗死缺血区心肌血管新生和抑制易损斑块内血管新生的双重效应，目前尚无研究报道。在本研究中，我们通过建立ApoE-/-小鼠心肌梗死后血管新生和易损斑块内血管新生双模型，及原代培养人冠状动脉内皮细胞(HCAECs)为研究对象，采用RNAi技术沉默HCAECs的Ang-2和Tie2表达，观察ghrelin能否通过调控VEGF、Ang1、Ang2、Tie2蛋白和mRNA表达双重调节血管新生来改善冠脉微循环、促进易损斑块稳定性。我们发现：（1）与单纯心梗组相比，双模型组心梗面积明显增加，EF和FS降低，心梗周边区MVD减低，VEGF、Ang-1、Ang-2和Tie-2表达降低（均P＜0.05），ghrelin干预后可显著缩小心梗面积，增加双模型组EF和FS，增加心梗周边区MVD，升高VEGF、Ang-1、Ang-2和Tie-2的表达（均P＜0.05）；（2）易损斑块组、易损斑块+心梗双模型组和ghrelin干预组主动脉窦粥样斑块面积的百分比、斑块内MVD、斑块内VEGF、Ang-1、Ang-2和Tie-2的基因与表达在三组间无统计学差异（P＞0.05），ghrelin对易损斑块合并心梗小鼠斑块内血管新生无影响；（3）ghrelin可显著抑制氧化低密度脂蛋白（oxLDL）诱导的体外血管新生，[D-Lys3]-GHRP-6、Si Ang-2和Si Tie-2可显著抑制ghrelin上述效应（均P＜0.05）。（4）ghrelin可显著抑制oxLDL诱导主动脉环爬出的毛细血管样结构的长度，[D-Lys3]-GHRP-6、Si Ang-2和Si Tie-2可显著抑制ghrelin上述效应（均P＜0.05）。以上研究提示：ghrelin可促进双模型组小鼠心梗后血管新生、减少心肌梗死面积，稳定和缩小易损斑块，其机制可能与其调控VEGF、Ang-1、Ang-2和Tie-2的基因与蛋白表达有关。Ghrelin对双模型组小鼠斑块内血管新生无影响。提示在同一机体内，ghrelin可促进心梗后血管新生，而对斑块内血管新生无影响。