角质形成细胞自噬在银屑病发病机制中的作用研究

Autophagy is the process that cells use lysosomal degradation of their own damaged organelles and macromolecules.As both intracellular recycling system and the body's important defense,it's important for protection mechanisms of the maintenance of cell homeostasis and defense against pathogens invasionis.Psoriasis is an autoimmune skin disease that is characterized by abnomal proliferation and differentiation of keratinocyte.Due to innate and acquired immune disorders in pathological synergy process, the body produce large amounts of cytokines, chemokines and growth factors,leading to inflammatory cell infiltration and inflammation amplification in the lesional skin.We suppose that autophagy of keratinocyte may play an important role in the cell kinetics and immunopathogenesis of psoriasis.

自噬是细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程，其既是细胞内的再循环系统，也是机体重要的防御和保护机制，对于维持细胞内环境的稳定以及抵御病原体入侵至关重要。银屑病是由于机体固有免疫和获得性免疫发生紊乱，在二者的病理协同作用下，产生大量的细胞因子、趋化因子及生长因子，进而导致皮损部位炎症细胞浸润、炎症网络逐级放大，以角质形成细胞异常增生分化为主要特征的自身免疫性皮肤病。我们认为，角质形成细胞的自噬行为可能与维护表皮细胞动力学稳定相关，而且作为一种重要的机体皮肤免疫细胞，其自噬行为也可能会在自身免疫性皮肤病银屑病的发病机制中也具有重要的影响作用，对于该科学问题，国内外尚无相关报道。我们希望对其深入探讨，为进一步理解皮肤自身免疫疾病的发生发展提供新思路。

银屑病是一种固有免疫和适应性免疫异常的自身免疫性皮肤病，但自噬在银屑病中的详细作用机制尚不清楚。我们希望对其深入探讨，为进一步理解皮肤自身免疫疾病的发生发展提供新思路。本研究中，我们发现角质形成细胞（KCs）自噬水平与银屑病严重程度呈显著相关，抑制自噬能够显著降低银屑病样KCs病变表达谱。利用整合生物学方法，将自噬调节银屑病样KCs转录组数据和人银屑病相关基因数据进行整合，分析鉴定出一些与银屑病免疫和自噬调节转运分泌密切相关的重要分子，该类重要分子释放发挥促炎作用受控于依赖于自噬型分泌蛋白分泌途径标志性分子GRASP55。研究进一步发现，这些重要分子中，HMGB1等在KCs病变过程中具有重要作用。并且，我们证明，自噬调节转运和分泌的HMGB1能够促进KCs病变，调节趋化因子和抗菌肽等炎症因子产生，进一步影响银屑病皮损免疫循环的发生发展。本研究发现银屑病进程中一种自噬作用的新机制，并鉴定出自噬型分泌蛋白HMGB1在银屑病发病机制中发挥的重要作用。通过对本项目的开展，我们已发表相关SCI研究论文4篇，另有1篇撰写完成投稿。期间我们参加美国免疫学年会等国内外重要学术会议并口头报告，完成2名博士、6名硕士研究生的培养。