肝细胞癌肿瘤微环境中白介素-37调控肿瘤相关巨噬细胞的作用机制研究

Tumor cells can recruit and interact with immune cells to form a immune inhibitory tumor microenvironment in the body of patient for evading immune surveillance and promoting tumor cell growth and metastasis. As the major part of the tumor microenvironment, tumor associated macrophage (TAM) plays a crucial role in the process of tumorigenesis, progression, and metastasis, and is closely related to the poor prognosis of a variety of malignant tumors, including hepatocellular carcinoma (HCC). Interleukin-37 (IL-37), newest member of IL-1 family, is foudamental inhibitor of innate immunity. We have reported the immune regulation role of IL-37 in psoriasis （chronic cutaneous autoimmune didorder）on J.Immunol. The results of our preliminary studies suggested IL-37 was highly expressed in HCC tumor tissues, and its expression was negatively correlated with the survival of HCC patients; we further found that IL-37 was mainly expressed in tumor infiltrating macrophages, but the precise mechanism is still unknown. We thus suppose that IL-37 may be a new key regulator on the commnication of tumor growth and inflammation, and promote the tumor growth and metastasis by suppressing the immune system and promoting angiogenesis through TAM. Several technological strategies, such as molecular biology, cell culture, transgenic mice models, gene chips and bioinformatics technology would be used to study the function and molecular mechanism of IL-37 in tumor microenvironment. Our previous researches have laid solid foundation in tumor immunotherapy. The implementation of this project will deepen our understanding on the pathogenesis of malignant tumor, but also provide some new ideas for the development of new clinical diagnosis markers and tumor treatment strategies.

肿瘤细胞通过募集免疫细胞并与之相互作用构成复杂的肿瘤微环境，以此逃逸机体免疫监视。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境的主要组成部分，在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用，与包括肝细胞癌（HCC）在内多种肿瘤的不良预后密切相关。IL-37是新发现的IL-1细胞因子家族成员，能够抑制固有免疫应答，申请者在J. Immunol.发表报道对其在自身免疫性皮肤病银屑病中的免疫调节功能进行了深入阐述，但迄今为止该分子在肿瘤发病机制中的作用尚不明确。课题前期研究表明IL-37高表达于HCC肿瘤组织的TAM，且与患者术后生存期呈负相关，IL-37可能是关联肿瘤与免疫的重要分子，藉由TAM的免疫抑制和促血管生成机制促进肿瘤的生长转移。我们将从分子、细胞及IL-37转基因小鼠整体水平深入研究其对TAM的免疫调节作用。申请者有较好的肿瘤研究基础，希望能够对肿瘤的免疫病理机制深入探讨，为肿瘤免疫治疗提供新思路。

本课题主要研究了白介素-37（Interleukin-37，IL-37）与肿瘤临床指征的相关性及其影响肿瘤发生发展的生物学机制及分子机制。IL-37是IL-1细胞因子家族新成员之一，在机体免疫应答中发挥重要的免疫抑制作用。IL-37具有非常特殊的双重作用途径：既能与IL-1受体家族成员SIGIRR结合阻断IL-1的促炎信号通路，又可与TGF-β下游转录因子Smad3结合直接调控靶基因的表达。此前我们报道了IL-37通过下调体内外银屑病模型中炎症介质的表达进而缓解银屑病疾病进程的研究（The Journal of Immunology, 2014, 192: 1815–1823）。但目前有关IL-37在肿瘤免疫中的作用报道较少。肝癌（hepatocellular carcinoma）和结直肠癌（CRC）均为常见的消化系统恶性肿瘤之，已有报道IL-37通过调控smad3 linker区域磷酸化转化为C端磷酸化抑制肝细胞癌生长。我们的研究中，CRC临床标本分析表明IL-37蛋白在结直肠癌组织中表达水平均高于癌旁组织，IL-37表达强度与肿瘤大小等临床指标有相关性，该分子高表达与患者不良预后有关，可作为结直肠癌患者独立预后指标。动物实验表明发现IL-37促进了AOM/DSS 诱导的小鼠CAC发生。我们从促进转化的肠上皮细胞的增殖和肿瘤免疫调控两方面探讨IL-37促进CAC发生的生物学机制，发现与IL-37诱导结肠上皮细胞基因突变或增殖无关；真正的原因是IL-37诱导了低炎症应答的免疫环境，抑制了杀伤性T细胞的抗肿瘤免疫应答。我们继续探明IL-37诱导肿瘤逃逸分子机制，发现IL-37通过启动SIGIRR阻断IL-1受体家族信号通路和mTOR信号通路介导CD8+ T的耗竭，并且这一作用不依赖于TGF-beta/Smad3信号通路。我们在此提出 IL-37/SIGIRR 是免疫检查点配体/受体的新论点，希望为结直肠癌的免疫检查点阻断治疗提供了全新的思路和治疗策略。在本项目的资助下，我们已发表SCI研究论文4篇，目前更有亮点完成并投稿中。另外参加被国内会议收录摘要1篇，国际会议摘要投稿1篇。完成3名博士、6名硕士研究生的培养。