泛素羧基末端水解酶L1在心脏肥大中的作用及分子机制

高血压引起的心脏肥大是导致心力衰竭的主要原因之一，但分子机制仍不清楚。最近研究发现NF-κB信号通路既可促进心脏肥大和功能不全的发展，又对心脏发挥保护作用，但具体调控机制不清。我们的前期研究结果显示：①泛素羧基末端水解酶L1 (UCHL1)可通过抑制NF-κB信号通路抑制血管损伤的形成；②UCHL1在压力负荷引起的小鼠肥大心脏中表达升高；③并可抑制体外培养的大鼠H9C2心肌细胞肥大。据此我们提出UCHL1是抑制心脏肥大和功能不全的关键因子，其机制可能是通过调控NF-κB信号通路。为验证该假设，我们将进一步在体外和体内应用基因获得或缺失的方法，研究UCHL1对心脏肥大的作用及对NF-κB信号通路的调控。本研究将首次揭示UCHL1在心脏肥大和功能不全中的作用，丰富对NF-κB信号通路调节机制及在心脏中作用的认识，阐明心脏肥大发病的一种新的分子机制，从而为临床治疗提供新的靶点。

本课题应用主动脉弓缩窄压力负荷（TAC）小鼠模型，研究小鼠肥大心脏UCH-L1表达的改变，并进一步在体外应用腺病毒过表达UCH-L1，研究UCHL1对PDGF-BB诱导的大鼠心脏成纤维细胞增殖的影响及其分子机制。结果发现：(1)小鼠肥大心脏中UCH-L1的表达出现一过性升高，免疫组织化学染色提示UCH-L1的升高表现在心肌细胞和心脏成纤维细胞；（2）PDGF-BB和PDGF-DD 可诱导新生大鼠心脏成纤维细胞中UCH-L1表达升高；（3）腺病毒过表达UCH-L1可抑制PDGF-BB诱导的新生大鼠心脏成纤维细胞增殖，而过表达UCH-L1 对PDGF-BB诱导的心脏成纤维细胞增殖的抑制作用与经典的促增殖信号通路（MAPKs，AKT, STAT3）无关；（4）进一步研究发现腺病毒过表达UCH-L1可上调PDGF-BB介导的p21的表达。UCH-L1对p21水平的调节与蛋白酶体途径对蛋白质的降解无关，可能通过抑制自噬途径对蛋白质的降解从而调节p21水平。上述研究结果证实UCH-L1是心脏肥大和功能不全的一个新的负反馈调节因子，从而为临床治疗心脏重构和心力衰竭提供新的治疗靶点。