分子标记物优化COX-2 抑制剂联合放化疗治疗非小细胞肺癌的转化性研究

选择性COX-2抑制剂是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗和放射增敏研究的热点，关键问题需解决疗效预测以选择敏感人群。本项目拟以局部晚期NSCLC为研究对象，从基因、蛋白和代谢产物三个层次系统探索可用于临床的COX-2抑制剂疗效预测因子。采用双向分析方法：一方面研究文献报道的分子标记物；另一方面通过药物代谢组学的方法筛选新的预测因子。研究要点包括：对已知可能的疗效预测因子加以验证，筛查和验证新的预测因子，建立综合的基因-蛋白-代谢产物分子预测模型，评价其敏感性和特异性，根据该模型对患者进行治疗优化- - 对预测可能有效的患者行COX-2抑制剂联合放/化疗的个体化治疗。上述内容目前国内外尚未见有报道。如能开展，有望建立客观、特异、灵敏的疗效预测系统，提高有效治疗的命中率，避免过度治疗和不必要的毒副作用，真正意义上实现Bench-to-Bed 的转化医学理念，并为COX-2靶向治疗开辟更广阔的应用前景

截至2013年11月，本研究按计划共入组50例初治的局部晚期非小细胞肺癌患者（NSCLC）。其中COX-2抑制剂治疗组27例（54%），对照组23例（46%）。全组患者中位年龄60岁，分期中ⅢA16例（32%），ⅢB34例（68%）；病理类型鳞癌38例（76%），腺癌9例（18%），其他3例（6%）。全部病人已完成治疗、治疗相关毒副作用及近期疗效的评估：放疗采用sIMRT的共39例（78%），IMRT有11（22%）例；化疗完成2周期的有38例（76%），完成1周期的10例（22%）。两组患者治疗期间放射性肺损伤、放射性食管炎和骨髓抑制等急性毒副作用的发生率无显著性差异，说明COX-2抑制剂＋同步放化疗的治疗模式耐受性良好。已完成全部入组患者的肿瘤近期疗效评价：COX-2抑制剂治疗组的客观缓解率（objective response rate，CR＋PR）为81.5%，与同步放化疗对照组相比没有显著性差异（82.6%）。长期生存数据仍在随访中。.分子标志物分析方面，已按计划完成入组患者治疗前、治疗中和治疗后的血液及尿液标本的收集，并进行以下分析：（1） Sanger测序法完成患者外周血标本中6个SNP位点的基因分型，发现两个Cox-2基因的功能性SNP: 8473T/C SNP （rs5275）和-1195G/A (rs689466)与COX-2抑制剂的近期疗效可能相关,而后者正是我们前期工作发现的预后相关SNP。（2）LC-MS法完成患者尿液标本中的代谢组学分析，发现了三个代谢产物与COX-2抑制剂的近期疗效显著相关。（3）质谱法完成患者尿液标本中的PGE代谢产物（PGEM）检测，未发现尿肌酐校正后PGEM水平与COX-2抑制剂的近期疗效相关，已进行上述三个代谢物的分子结构鉴定，结果尚未回报。（4）ELISA法完成患者血浆中PGE2的检测，无论治疗前、治疗中还是疗中与疗前的比值，均未发现与COX-2抑制剂的疗效显著相关。上述结果部分已投2014年美国放射肿瘤年会，并已被Plos One杂志接收 （2013年SCI 3.9），其余结果正在进一步整理准备发表；此外由于医学临床研究的特殊性，长期生存的结果仍在随访中，估计2015年底全组随访时间超过2年，届时可发表本研究的长期随访结果。