IDO信号通路在非小细胞肺癌免疫逃逸及放射治疗中的作用和机制研究

Radiation therapy is the core component of the comprehensive treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC), and the body's immune status is a key factor affecting the efficacy of radiotherapy. Indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) achieves tumor immune escape mainly by reducing the activity of CD8 + T cells and increasing the activity of regulatory T cells. Our previous study found that IDO activity was significantly higher in breast cancer patients than normal population. IDO was highly expressed in lung cancer patients and correlated with poor prognosis. However, it is not yet clear how IDO changes during and after radiotherapy, the mechanism of the change, and the value of its combination with radiation therapy. This project intends to use liquid chromatography-mass spectrometry to detect the activity and activity of IDO in peripheral blood samples of patients with NSCLC before and after radiotherapy and their relationship with local control, distant metastasis, and overall survival. The mice model further investigates the mechanism of radiotherapy on IDO activity, tumor microenvironment and immune status of lymphoid organs; and the value of combination therapy with IDO inhibitors and radiotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer. In summary, our proposed study will further reveals the effect and mechanism of radiotherapy on IDO-mediated immune escape, and may undold IDO as a new target to be combined with radiotherapy. It is of great significance to improve the treatment of non-small cell lung cancer in China.

放射治疗是非小细胞肺癌综合治疗的核心成分，而机体免疫状态是影响放疗疗效的关键因素。吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)主要通过降低CD8+T细胞的活性、增加Treg细胞的活性实现肿瘤的免疫逃逸。我们前期研究发现IDO在乳腺癌患者中的活性较正常人群显著升高。IDO在肺癌患者中高表达且与不良预后相关。目前还不明确IDO的活性在放疗前后的变化、机制及其和放射治疗联用的价值。本项目拟通过液相色谱-质谱联用法检测NSCLC患者放疗前后多时间点外周血标本中IDO的活性，明确IDO活性变化及其与患者局部控制、远处转移、总生存间的关系；利用小鼠移植瘤模型进一步明确放疗导致IDO活性变化、肿瘤微环境及淋巴器官的免疫状态的改变及其分子机制；探讨IDO抑制剂和放疗联合应用治疗NSCLC的价值。该研究对进一步揭示放疗对IDO介导的免疫逃逸的影响及机制、发现IDO作为新的联合放疗与免疫治疗的靶点有重要意义。

本课题组依照计划完成了此项目的主要研究目标。本项目纳入2013年2月－2017年12月于中国医学科学院肿瘤医院接受放化疗治疗的III期非小细胞肺癌患者共113例，并完成全部患者放疗前、24例患者放疗前中后外周血血浆收集，于中国民族大学液相色谱-质谱联用法 (LC-MS)检测平台进行色氨酸代谢通路分子检测，得到关键指标外周血IDO活性，并收集临床资料、治疗相关毒副反应、生存随访信息等，建立较为完善的数据库。本研究分析了外周血IDO活性与放疗疗效（包括总生存、远转、局部控制）及毒副反应（放疗相关肺毒性）的相关性，首次发现并报道放疗中IDO活性的变化模式与患者生存尤其是无局部进展生存显著相关，课题组将于放疗中出现IDO活性持续下降或先上升后下降的人群定义为“优势变化”，其余患者定义为“劣势变化”，优势变化患者放疗后局部控制疗效显著优于劣势变化人群。这与本研究提出的放疗抵抗假设一致：放疗可激活IFN-γ/JAK/STAT1通路，STA1降低肿瘤微环境中细胞放射敏感性，而该通路同时可诱导IDO活性增加，故放疗中IDO活性的劣势变化（持续上升或先降后升）可能提示放疗抵抗，并与不佳的局部控制相关。此外，本课题组对肺毒副反应的分析显示，放疗前基线肺功能FEV1及IDO活性联合指标可以作为严重放肺的预测标志物。综上，IDO活性与放疗疗效及肺毒性均相关，一方面外周血IDO活性作为放疗疗效及毒性预测标志物具有优越性；另一方面，IDO高活性提示机体免疫机能低下，文献报道IDO抑制剂联合免疫检查点抑制剂可以增加临床疗效，而适当分割模式的放疗可以激活机体免疫反应，与ICI存在协同效应，故在放疗联合免疫年代，对于部分放疗抵抗或ICI耐受的患者，同步使用IDO抑制剂可能在突破局控瓶颈的同时减少肺毒性，增加治疗获益人群。