纳米载体介导靶向HIF-1α的圈套寡核苷酸对乳腺癌干细胞成瘤及转移能力的影响

乳腺癌干细胞是乳腺癌发生、浸润、转移及复发的根源，肿瘤发展过程中不可避免将产生缺氧微环境，而HIF-1α是肿瘤缺氧适应性调节的中心枢纽，HIF-1α及其调控的下游基因所组成的生物学网络在此过程中发挥重要作用。本研究拟设计、合成并制备含靶基因HIF-1α的纳米载体-圈套寡核苷酸复合物，在体外及使用乳腺癌干细胞制备的动物模型体内实验中下调乳腺癌干细胞内靶基因的表达，进而影响其下游基因表达（如Notch1、VEGF、MMP2、MDR1等）并导致以HIF-1α为中心的生物学网络功能发生一系列改变。通过观察这些变化对肿瘤成瘤、侵袭及转移等生物学行为的作用，初步了解靶向肿瘤缺氧-HIF-1α的基因干预对乳腺癌干细胞的影响。本研究将缺氧-HIF-1α与肿瘤干细胞有机结合，以乳腺癌干细胞为治疗靶点，于分子和细胞水平探索乳腺癌发生、发展机制，为乳腺癌特异敏感、安全高效、简便经济的新型基因治疗手段找到新思路。

作为与肿瘤发生发展密切相关的转录因子，尽管HIF-1α被认为是肿瘤治疗最具吸引力的靶点，到目前为止尚无成药。圈套策略是一种新型抗基因治疗策略，用于调节内源性转录因子的作用。本研究中，我们设计了针对HIF-1α的圈套寡核苷酸，并检测其对HIF-1α功能的影响。我们发现HIF-1α圈套寡核苷酸能够高效进入乳腺癌细胞内并能够高效阻断HIF-1α及其下游基因VEGFA的表达。结果提示HIF-1α圈套寡核苷酸能够抑制HIF-1α的功能。另外，HIF-1α圈套寡核苷酸能够诱导MDA-MB-231乳腺癌细胞凋亡及细胞周期阻滞。因此，HIF-1α圈套寡核苷酸具有一定的治疗潜能。