新血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的设计、合成及生物活性研究

为设计新型的非肽类血管紧张素Ⅱ受体(AT)拮抗剂，本课题以Losartan的构效关系为依据，对已上市的及正在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究阶段的42个AT拮抗剂进行了化合物结构参数和定量构效关系（QSAR）的研究，在获得QSAR方程的基础上，选择对AT1有较好亲和力的特征结构，以及能提高化合物对AT2亲和力的结构片断，应用生物电子等排，剖裂、杂化及同系原理等药物设计的基本方法与计算机辅助药物设计（CADD）手段相结合，设计和合成三大类十五个系列结构不同的AT1及AT1 /AT2均衡拮抗剂的新化合物80个，通过对它们进行生物活性、作用机制和构效关系的探索研究，筛选和发现结构新颖、活性较好的新型非肽类AT拮抗剂，以寻找和确定AT拮抗剂可能的药效团模型，为寻找具有自主知识产权的降压和抗心衰新药提供研究基础，同时总结获得QSAR信息，反馈用于指导下一轮新结构的优化和设计。