基于天然活性产物XJP的新型多靶点抗AD药物分子发现研究

Alzheimer’s disease (AD) has been the third reason for the death among old people after cardiovascular disease and cancer. The present “one drug-one target” paradigm is difficult to control and cure the complex diseases, and “multi-target drugs” targeting the disease network might be an effective way to treat AD. A set of novel acetylcholinesterase (AChE) inhibitors based on bioactive natural product 3-methyl-7,8-dihydroxyl-4-isochromanone (XJP) have been designed and synthesized in our previous study. The pharmacological assay results showed that most of the compounds exhibited potent anti-AChE activity in nanomole concentrations. Based on our obtained results, this project intends to further design and synthesize a series of novel multi-target anti-Alzheimer’s disease drugs based on bioactive natural product XJP. Pharmacophores of different targets involved in the mechanism of AD will be incorporated into the newly designed AChE inhibitors with the help of the computer modeling techniques termed as Computer Aided Drug Design. Expecting the effective candidates for the treatment of AD to be obtained by introduction of pharmacophores of various target drugs with different mechanism of action, intervening several essential proteins simultaneously. The successful implementation of the project will lay a solid foundation for discovery of new multi-target drug(s) for the treatment of AD, and meanwhile provide a novel strategy for the discovery of anti-AD drugs regulating the whole disease network of AD.

阿尔茨海默病（AD）已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后严重威胁老年人生命的第三大疾病。AD本身发病机制复杂且各因素之间相互影响，目前使用传统单一药物或针对单一靶点治疗很难有效控制和治愈，研究针对AD发病机制网络的多靶点药物有望成为有效途径。申请人前期设计合成了基于天然活性产物3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮（XJP）的新型乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，该类化合物IC50值都达到了纳摩尔级。基于以往研究基础，本项目拟继续以XJP为母核，通过整合不同作用靶点的分子药效团与XJP本身的药理特性优势，借助计算机辅助药物设计手段，将具有不同靶点作用的药效团融合到新设计的AChE抑制剂结构中，展开全方位的基于AChE的多靶点抗AD药物探索研究，寻找发现针对诱发疾病的多个靶点、多个节点蛋白同时干预，从而调控整个疾病机制网络的新型多靶点抗AD药物分子，以获得更具潜在治疗价值的多靶点作用候选新药。

阿尔茨海默症（AD）是由遗传因素、内源性因素、外源性环境等诸多因素综合作用结果所引起的一类神经退行性疾病，其主要病理特征包括：1）Aβ胞外自聚形成具有细胞毒性的Aβ低聚物和原纤维；2）tau蛋白过度磷酸化在胞内聚集形成神经纤维缠结（NFT）；3）神经突触缺失；4）胆碱能传导障碍；5）氧化应激与线粒体功能紊乱；6）神经炎症与胞内钙超载等。针对诱发该疾病的多个靶点、多个节点蛋白同时干预，从而调控整个疾病机制网络的多靶点药物（MTDs）有望成为治疗AD这种复杂疾病更优的方法。因此，针对AD发病机制中相关的靶点进行多靶点药物的设计与研发是治疗AD的有效策略之一。.本项目以课题组已发现的基于天然产物XJP母核的AChE抑制剂为基础，结合计算机辅助药物设计策略，通过药物拼合原理和合理药物设计手段相结合，将具有不同靶点作用的分子药效团融合到新设计的MTDs结构中，从而寻找发现具有多靶点作用的抗AD新型候选药物分子。.a) 该项目合成了200余个目标分子，完成了对优选化合物的成药性优化探索研究，丰富并完善了XJP抗AD的构效关系，为基于MTDs的抗AD新药研发打下了基础。构建了多靶点作用抗AD新化合物库，为探索基于多靶标协同作用的成药性研究提供了化学物质基础。.b) 利用优选化合物及新兴的多组学技术探索了MTDs抗AD的作用机制与作用靶标，并构建了可作为筛选抗阿尔茨海默症药物的新型AD细胞模型。.c) 获得了一批结构新颖，具有自主知识产权的抗AD候选化合物，其中多个分子表现出了较好的抗AD活性与成药性潜力，目前正在进行全面的临床前研究，为研发抗AD的MTDs提供了数个成药性优良的候选分子。.d) 完成了发明专利申请共8项，其中1项已经获得授权；发表高水平SCI论文共9篇，其中IF > 5的论文有4篇；IF > 3的有5篇；指导培养了博士研究生4名，硕士研究生5名。