以天然活性产物冬凌草甲素结构为模板的创新药物分子设计与评价的探索研究

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，寻找高效低毒、水溶性好的抗癌药物是一项具有挑战性的课题。本研究以天然活性产物冬凌草甲素结构为模板，采用当前抗癌新药研究的新策略和新思路，进行合理的化学修饰，同时考虑引进水溶性基团以及制备相应的NO供体型冬凌草甲素衍生物。通过对目标化合物进行体内外抗肿瘤活性评价，从分子水平上阐明目标物的抗肿瘤机理，期望发现结构新颖、活性好、水溶性改善的全新药物分子。在此基础上，进行构效关系研究，获得QSAR信息，为寻找和发现具有自主知识产权的抗肿瘤创新药物奠定坚实的基础。.本项目已开展了较好的前期工作，设计合成了35个冬凌草甲素衍生物，体外MTT法抗肿瘤活性筛选显示，16个新化合物具有较强的生物活性和较好的水溶性，体内抗肿瘤活性研究表明，部分目标物对小鼠H22肝癌的抑制率达到65%。通过本项研究，我们希望进一步探索从天然活性产物中寻找获得高效低毒的创新药物分子的可行性。

本研究以天然活性产物冬凌草甲素结构为先导，采用当前抗癌新药研究的新策略和新思路，进行合理的化学修饰，同时引进水溶性基团以及制备相应的NO供体型冬凌草甲素衍生物。通过对目标化合物进行体内外抗肿瘤活性评价，从分子水平上探索目标化合物的抗肿瘤机理，发现结构新颖、活性好、水溶性改善的全新化合物分子。在此基础上，探索构效关系信息，为寻找和发现具有自主知识产权的抗肿瘤创新药物提供基础。. 本项目按照国家自然科学基金项目计划书内容进行，已完成全部研究计划。包括：获得全新结构的冬凌草甲素衍生物87个，其水溶性与生物活性都有较好改善；体外和体内抗肿瘤活性测试结果发现，其中62个化合物活性优于先导化合物冬凌草甲素，部分化合物IC50值可达0.55~1.0μM。代表化合物对人胃癌细胞MGC-803裸鼠异种移植肿瘤生长的抑瘤率达到64.28 %。探索了新化合物的抗肿瘤作用机制，发现代表化合物作用于人肝癌细胞Bel-7402 72 h后，随着浓度的增加，凋亡蛋白Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9、Fas、Bax表达量增加，凋亡抑制蛋白Bcl-2表达量减少，Cytochrome C释放量增加。在综合生物评价基础上，选择了具有较好生物活性的候选化合物进一步深入研究，为研发具有自主知识产权的抗肿瘤新药提供了基础，同时研究获得了构效关系信息，为下一步进行先导物的结构简化与结构修饰提供了理论依据。. 本项目实施过程，培养了2名硕士生和3名博士研究生，发表了高质量的SCI论文6篇；申请了发明专利3项；发表会议论文4篇。