靶向活化血小板在脑淀粉样血管病（CAA）精准治疗中的作用研究

Cerebral amyloid angiopathy (CAA) is the most common vascular pathological change in Alzheimer’s disease that is characterized by the deposition of β-amyloid peptide (mainly Aβ40) in the walls of cerebral arteries. It remains one of the urgent medical problems to be soloved. Recent studies show that activated platelets can secrete amounts of Aβ40 and proinflammatory mediators, suggesting that targeting platelet activation may be a novel strategy for CAA therapy. However, it remains unclear whether this strategy could reduce or reverse Aβ deposition due to the lack of good animal model and effective drugs. In this application, 1. we plan to evaluate the effect of destroying platelet activation for CAA pathology by using TgSwDIt/+/β3-/- mice. 2. We will also evaluate whether selectively fragmenting activated platelets could accurately reverse Aβ deposition by using a unique anti-platelet integrinβ3 monoclonal antibody (named A11) which directed disolving activated platelet thrombi (Blood 2010, 2012). The expected results will provide new insights for precise treatment of CAA.

脑淀粉样血管病（CAA）以脑中小动脉壁沉积大量Aβ蛋白为特征，是阿尔茨海默病最常见的血管病理改变，严重威胁老年人身心健康。寻找有效阻逆Aβ沉积的方法迄今仍是国际医学邻域亟待解决的难题之一。包括我们课题组在内的一些国内外研究团队发现，血液循环中的血小板被活化后可大量合成分泌Aβ蛋白，同时释放炎性介质，募集白细胞，诱发并加重CAA病变。提示靶向血小板活化或可成为治疗CAA的新途径。本项目拟：1.利用CAA病变小鼠（TgSwDIt/t）与血小板整合素β3基因剔除小鼠（β3-/-）杂交产生TgSwDIt/+/β3-/-小鼠，研究削弱血小板活化信号对CAA病变发展及转归的调控作用。2.利用前期研发的一种可靶向溶解血管微环境中活化血小板栓块的人源化抗体（Blood 2010，2012），研究靶向消融脑血管微环境中活化血小板能否有效解聚Aβ沉积并治疗CAA。预期结果或可为CAA精准医学治疗提供新视角。

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）严重威胁老年人身心健康，目前尚无有效药物治疗，亟待寻找新治疗途径。血小板除参与传统意义上的止血和血栓形成过程外，在AD病变中亦发挥重要作用。血小板整合素αIIbβ3信号通路是血小板激活的最终通路，在血栓形成、心脑血管疾病及抗血栓新药研发中备受关注，但在AD病变中的作用及治疗价值却长期被忽视。本研究探究了血小板整合素αIIbβ3通路在老年痴呆血管淀粉样病变（Cerebral amyloid angiopathy，CAA）发生中的作用、分子机制以及靶向活化血小板在AD治疗中的作用。主要发现包括：① 破坏血小板整合素αIIbβ3活化信号可减轻AD小鼠焦虑抑郁水平。② 高脂饮食可诱导AD小鼠血小板表面整合素αIIbβ3表达增高。AD小鼠脑血管内活化血小板分泌的Aβ40可通过其表面的“RHDS”表位与血小板整合素αIIbβ3结合，诱发血小板释放内源性凝集素。凝集素可促进可溶性Aβ40单体在活化血小板栓块表面转化形成难溶性纤维状Aβ寡聚体，堵塞脑血管，加重CAA、脑组织缺血、氧化应激、炎症、Tau蛋白磷酸化及AD小鼠学习认知功能障碍。③ A11是我们前期研究中发现的一种能与活化血小板整合素β3（GPIIIa49-66）结合并诱导血小板栓块氧化解聚的抗体（Blood，2010；116: 2336-2344）。在体外A11与活化血小板结合后，可通过裂解血小板栓块的方式减少Aβ40单体在活化血小板栓块表面转化形成难溶性纤维状Aβ寡聚体。A11（25 μg/只）注射AD小鼠3个月后，可有效减轻小鼠脑血管通透性，小鼠主要脏器未发现出血。但与对照抗体组相比，A11并未改善小鼠学习认知能力。这可能与药物的注射剂量不足和给药时程过短有关。上述结果提示：低剂量联用抗血小板整合素αIIbβ3药物或解聚血小板栓块，在不引发出血风险时将有可能成为临床AD治疗的辅助手段。