α-突触核蛋白及其介导的神经免疫炎症在帕金森病伴发快动眼睡眠期行为障碍中的作用及机制的研究

Rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD) can occur before motor symptoms and predict the development of Parkinson disease (PD). RBD dramatically compromises the quality of life for PD patients. However, the mechanism of PD-RBD is unclear. In this project, firstly, we will investigate the relationships among α-Synuclein oligomer (Syn), neuroinflammation, damages of noradrenergic neurons and their fibers in locus coeruleus, NE level in cerebrospinal fluid and RBD in PD patients with RBD. Secondly, we will explore the relationships among Syn, microglial activation-mediated neuroinflammation, noradrenergic neuronal damage and RBD in locus coeruleus in PD-RBD monkey model. Finally, we will study that Syn may produce neuroinflammatory factors by activating microglia and cause progressive damage to noradrenergic neurons in β-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 2 (NOX2) wild type and knock out mice; the upregulation of protein kinase C and hyper-phosphorylation of mitogen activation protein kinase may cause the transfer of P47 (cytoplasm subunit of NOX2) and combination with gp91 ( membrane subunit of NOX2), activate NOX2, produce superoxide, initiate the transcription of nuclear factor–КB and produce neuroinflammatory factors. Results from this project will provide a basis for PD-RBD therapy by inhibiting microglial NOX2 activation.

快动眼睡眠期行为障碍（RBD）可先于帕金森病（PD）运动症状出现，对PD具有预警作用，严重损害患者生活质量，但机制不明。本课题首先在PD-RBD患者中研究脑脊液α-Synuclein寡聚体（Syn）、神经免疫炎症、蓝斑去甲肾上腺素（NE）能神经元及其白质纤维损伤、脑脊液NE及RBD间的关系。其次在狨猴PD-RBD模型中研究蓝斑Syn、小胶质细胞（MG）激活介导的神经免疫炎症、NE能神经元损伤及RBD间的关系。最后在MG尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（NOX2）野生型及基因敲除小鼠中研究Syn激活MG，产生神经免疫炎性因子，进行性损伤NE能神经元；蛋白激酶C表达上调及丝裂原活化蛋白激酶过度磷酸化使NOX2胞浆亚单位P47转移、与膜亚单位gp91结合，激活NOX2，产生超氧自由基，启动核因子-КB转录，产生神经免疫炎性因子。本研究将为抑制MG的NOX2激活成为治疗PD-RBD靶点提供依据。

快动眼睡眠期行为障碍（RBD）可先于帕金森病（PD）运动症状出现，对PD具有预警作用，但机制不明。我们在PD-RBD患者中研究脑脊液α-Synuclein、神经免疫炎症、蓝斑去甲肾上腺素能神经元及白质纤维、脑脊液NE及RBD的关系。在猴PD-RBD模型中研究蓝斑α-Synuclein、神经免疫炎症及去甲肾上腺素能神经元的关系；采用小胶质细胞尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）2基因敲除小鼠研究α-Synuclein激活小胶质细胞、损伤去甲肾上腺素能神经元的神经免疫炎性机制。.我们发现，PD-RBD发生率为40.14%；PD-RBD患者病程更长，运动症状及运动并发症更重，非运动症状个数更多，抑郁、焦虑、自主神经功能障碍、疲劳等非运动症状更重，生活质量更差；睡眠监测显示PD-RBD患者睡眠结构异常，昼夜节律紊乱，睡眠呼吸障碍。PD-RBD患者脑脊液α-Synuclein及神经免疫炎性因子过氧化氢、一氧化氮及白介素-1β水平明显升高，与RBD评分及脑脊液α-Synuclein水平明显相关；蓝斑、黑质、穹窿、扣带回、胼胝体膝部及上纵束明显受损，且与RBD评分及脑脊液α-Synuclein水平明显相关。深入研究发现，α-Synuclein使小胶质细胞出现功能及形态激活，超氧化物、细胞内活性氧、白介素-1β、肿瘤坏死因子-α和前列腺素E2水平明显升高，以上结果在NOX2野生型小鼠明显高于基因敲除小鼠。α-Synuclein使蛋白激酶C磷酸化水平升高，导致NOX2亚单位表达增加，核因子-KB水平升高，产生大量神经免疫炎性因子，损伤去甲肾上腺素能神经元。.基于本研究结果，我们制定了PD诊治的临床路径，全面评价PD患者运动症状、运动并发症及RBD等非运动症状；常规进行睡眠监测和脑结构检测，根据结果进行干预，减轻RBD和其他临床症状之间的相互影响，延缓疾病进程，提高患者和照料者的生活质量，明显减少经济支出，减轻社会和家庭的经济负担，具有重要的临床意义和社会价值。PD-RBD与神经免疫炎症机制有关，α-Synuclein可能使蛋白激酶C磷酸化，激活小胶质细胞NOX2，通过核因子-KB启动炎症的级联反应，损伤去甲肾上腺素能神经元及其传导通路，为抑制小胶质细胞过度激活成为治疗PD-RBD的靶标提供理论基础和临床依据。