第二代抗精神病药物舍吲哚对三阴型乳腺癌干细胞的抑制作用及其机制研究

Brain metastases are diagnosed in about 50% of patients with triple-negative breast cancer (TNBC). However, currently there is still "no medicine to treat" for these patients. One of the key reasons for this condition is the inability of current TNBC drugs to penetrate the blood brain barrier (BBB). In the previous study, the applicant screened drugs for central-nervous-system (CNS) disease with high BBB permeability, and found that Sertindole, a second-generation antipsychotic drug, could directly bind to the 5-HT6 receptor to induce autophagy-dependent apoptosis in tumor cells. Furthermore, Sertindole also had specific inhibitory effect on cancer stem cells (CSCs). In this study, the applicant will research the in vivo inhibitory effect of Sertindole on TNBC CSCs and key pathways involved in this process. The results of this project will fulfill Sertindole’s mechanism for tumor inhibition and provide evidence for its application prospect in treatment of TNBC brain metastases.

约50%的三阴型乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）患者会发生脑转移，然而目前针对这类患者临床仍“无药可医”。造成这一状况的关键原因之一是目前的TNBC治疗药物不能透过血脑屏障（Blood brain barrier，BBB）。在前期研究中，申请人对BBB高通透性的中枢神经系统（Central nervous system，CNS）药物进行了筛查，发现二代抗精神病药物舍吲哚（Sertindole）可直接结合5-HT6受体诱导肿瘤细胞发生自噬依赖性凋亡；并且舍吲哚对肿瘤干细胞（Cancer stem cells，CSCs）有着特异性抑制作用。本课题中申请人将针对Sertindole对TNBC CSCs在体内的抑制效果及参与的关键通路进行研究。本项目研究成果将完善Sertindole的抑瘤机制，为其在TNBC脑转移治疗中的应用前景提供证据。

25-50%的三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）患者被发现有脑转移（Brain-to-breast metastasis，BrM）。然而，针对此类患者目前仍然无药可医。肿瘤干细胞（Cancer stem cells，CSCs）是触发肿瘤转移的驱动细胞，可通过体外球体培养富集。在本研究中，我们检测了第二代抗精神病药物Sertindole对TNBC 肿瘤球的抑制活性并探讨了其潜在分子机制。首先， 我们发现Sertindole引起了TNBC细胞系SUM159的间充质向上皮的转化。随后，我们发现Sertindole选择性抑制SUM159肿瘤球，但对永生化乳腺上皮细胞系MCF10A细胞球不敏感。此外，我们发现Sertindole可能通过抑制HTR6的激活进而造成SUM159肿瘤球损伤。接下来，我们发现提高cAMP（HTR6下游效应因子）可挽救Sertindole引起的肿瘤球损伤。最后，我们证实了Sertindole可抑制7种耐药细胞的增殖。本研究首次揭示了Sertindole对肿瘤球体的抑制活性，证明了Sertindole可能对CSCs自我更新具有抑制作用，为Sertindole在临床应用奠定了理论基础。.在项目执行期间，以第一作者或共一作者身份发表高水平SCI学术论文5篇；获得国家授权专利1项。