VEGF信号通路的系统生物学研究

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) is a central factor regulating vascular development and pathological remodeling. However, its downstream signal transduction and intra-nuclear transcription lack systematic interrogation. To resolve this question, in this study，we will employ multiple disciplinary approaches including next-generation sequencing, bioinformatics and systematic biology to gain a complete insight of intracellular signal, transcriptional regulation and transcriptome， and integrate them into a entire molecular network. The completion of this project will significantly advance the current understanding of VEGF signal pathway and potentially provide new targets for curative interference.

血管内皮生长因子（VEGF）对于血管的发育和病理重构具有至关重要的作用。然而其下游的信号传导及转录机制尚未得到系统研究。 本课题拟采用先进的二代测序技术结合生物信息学和系统生物学等方法对VEGF 通路中的信号转导途径，转录机制和RNA转录组进行全面扫描和网络整合，为系统认识VEGF信号传导的机制，治疗血管相关疾病提供理论依据和分子靶标。

细胞行为受到表观遗传和转录机制的精确调节。但对胞外信号如何通过重塑遗传和转录机制调节基因表达，并进一步控制细胞的行为仍然缺乏系统的研究。在已建立的VEGF刺激血管新生模型的基础上，我们采用多组学方法结合生物信息学的方法， 在全基因组层面，对表观遗传修饰和转录因子的动态变化和相互作用机制进行了全面的阐述。我们发现受VEGF调控的基因， 其启动子区域内的正向表观遗传修饰如：H3K27ac, H3K4me3和H3K4me2的信号相对较强， 而在信号变化比较剧烈的启动子区， 则没有富集。短时间VEGF刺激引起了全基因组范围内增强子，包括超级启动子的信号变化，这些动态变化与VEGF调控的差异基因的表达有着密切的联系。 我们还进一步发现转录因子的全基因组变化是导致增强子变化进而影响基因表达的重要原因。 结合动态表达基因、动态增强子和转录因子信息，我们构建了控制血管新生的转录调控网络。通过MARINA对网络的分析， 我们首次揭示小MAF转录因子（small MAF, 主要包括MAFK, MAFF和MAFG）是其中的关键转录因子。 进一步功能实验证实：MAFF和MAFG而非MAFK对与血管新生基因的转录以及血管内皮细胞的增殖、迁移以及网络形成具有显著的促进作用。总之，这些结果揭示细胞外信号压力可以短时间内大范围重塑细胞内表观遗传和转录的机制，进而操控特定细胞的行为和功能。相关文章已被Genome Res接受。