唾液酸修饰异常与血小板生成减少的关系及相关机制研究

Defective megakaryocyte maturation, decreased platelet production and increased platelet clearance are involved in immune thrombocytopenia (ITP). Platelet desialylation is known to cause aberrant platelet destruction by the liver. However, whether desialylation affect megakaryocyte maturation or platelet production is unknown. We have generated mice with platelet specific deletion of Slc35a1 (Plt Slc35a1-/-) by using the Cre-loxP technology. We found Plt Slc35a1-/- mice exhibit suppressed megakaryocyte maturation and decreased platelet production. Furthermore, RNA sequencing, flow cytometry and Western blot will be applied to determine relevant molecular mechanism, including megakaryocytic apoptosis and signal pathways associated with megakaryocytopoiesis and platelet production. This study may provide new insights into the pathogenesis of ITP and may lead to new therapeutic targets.

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）的发病机制主要包含巨核细胞成熟障碍、血小板生成减少及血小板清除过多。已知血小板缺乏唾液酸修饰可以导致血小板在肝脏被异常清除，但唾液酸修饰缺乏与巨核细胞成熟及血小板生成是否相关并不明确。因此，本课题利用Cre-loxP技术建立巨核细胞及血小板特异性唾液酸敲除（Plt Slc35a1-/-）小鼠模型，通过活体实验阐明唾液酸修饰缺乏是否导致巨核细胞成熟障碍及血小板生成减少。同时，本课题将通过RNA测序、流式细胞术及Western blot等方法，分析巨核细胞凋亡以及巨核细胞分化成熟、血小板生成相关信号通路，探讨异常唾液酸修饰影响血小板生成的相关分子机制，为ITP的发病机理与治疗提供新的理论依据。

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）的发病机制复杂，目前认为主要包括巨核细胞分化成熟障碍、血小板生成减少及血小板清除过多。前期的体内体外实验研究表明，血小板缺乏唾液酸修饰会导致其在肝脏被异常清除，同时还会导致巨核细胞分化成熟及血小板生成障碍，但具体分子机制并不明确，亦缺乏相关的临床研究支持。本课题组通过建立巨核细胞及血小板特异性唾液酸敲除（Plt Slc35a1-/-）小鼠，通过体内体外实验，成功研究发现小鼠巨核细胞分化成熟及生成血小板各个过程均伴有障碍，同时伴有血小板在肝脏的异常清除增加。进一步明确了唾液酸修饰缺乏导致巨核细胞分化成熟障碍、血小板生成减少的可能原因及相关分子信号通路，为临床上认识和治疗难治性ITP的治疗提供了新的理论依据，为将来的临床精准治疗提供新策略。