NR改善糖尿病心肌胰岛素敏感性的线粒体分子机制研究

The incidence of heart failure in diabetic patients is 2-4 times that of the nondiabetics. Diabetic cardiomyopathy(DM) is the main cause of heart failure in diabetic patients. Clarifying the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy and reduce myocardial injury caused by diabetes will significantly reduce the mortality of diabetic patients. Insulin resistance plays a key role in the development of DM. Early research of our group suggested that mitochondrial damage of DM heart is significant. Sirt3 plays a key role in mitochondrial dynamics regulation, which is a key mechanism for maintaining mitochondrial homeostasis and functional normalization. Recent studies published in the CELL METABOLISM confirmed that nicotinamide ribose (NR) activates SIRT3 to enhance tissue insulin sensitivity, suggesting that NR may regulate mitochondrial dynamics by activating SIRT3. In this research, we will use SIRT3 knockout mice and animal model of type 2 diabetes mellitus to elucidate the hypothesis that NR activates SIRT3 and promotes the expression of mfn1 and mfn2 to regulates mitochondrial dynamics, finally to improves insulin sensitivity and cardiac function of heart. This research will confirm NR to improve myocardial insulin sensitivity and cardiac function and explore its specific molecular mechanism. This research aims to provide a new theoretical basis for the treatment of DM.

糖尿病患者心力衰竭发生率是非糖尿病患者的2-4倍，糖尿病心肌病是其主要原因。阐明糖尿病心肌病的发病机制，降低糖尿病导致的心肌损伤，可显著降低糖尿病患者死亡率。在糖尿病心肌病发生发展过程中，胰岛素抵抗起关键作用。课题组前期研究提示，糖尿病可致细胞线粒体显著损伤。线粒体动力学调控是维持线粒体稳态和功能正常的关键机制，沉默调节蛋白3（SIRT3）在线粒体动力学调控中发挥重要作用。最新发表在《CELL METABOLISM》的研究证实，烟酰胺核糖（NR）可激活SIRT3增强组织的胰岛素敏感性。基于前期研究基础，课题组提出NR可激活SIRT3调节线粒体动力学改善心肌细胞胰岛素敏感性。本研究拟通过SIRT3基因敲除小鼠动物模型及细胞模型阐明科学假说：NR激活SIRT3，上调mfn1、mfn2调节线粒体动力学变化，改善心肌细胞胰岛素敏感性及心脏功能.本课题将为糖尿病心肌病的治疗提供新的理论依据。

糖尿病患者心力衰竭发生率是非糖尿病患者的2-4倍，糖尿病心肌病是其主要原因。阐明糖尿病心肌病的发病机制，降低糖尿病导致的心肌损伤，可显著降低糖尿病患者死亡率。本课题利用自发2型糖尿病模型db/db鼠，结合腺病毒心肌点注射技术，在动物和细胞层面分别进行实验。分两大部分完成以下实验：1. 阐明线粒体动力学相关分子在糖尿病心肌病发生发展过程中的关键作用，并进一步探寻其上游调控机制。2. 阐明NR通过调节线粒体动力学稳态，改善糖尿病心脏功能，并进一步阐明SIRT家族在其中的关键作用。得出如下结论：1. 2型糖尿病心肌发生发展过程中线粒体分裂异常增加，融合相关蛋白Mfn2表达下调。2. 上调Mfn2可抑制糖尿病心肌线粒体分裂，抑制线粒体凋亡途径，减轻氧化应激，改善线粒体氧化呼吸功能，抑制糖尿病心肌病的发生发展。3. 外源性给予NR能够通过激活SIRT1调节Mfn2的转录，改善线粒体动力学，抑制凋亡和氧化应激，最终达到改善心脏功能的效果。本研究首次证实了Mfn2下调引起的线粒体动力学障碍在2型糖尿病心肌病发病过程中的重要作用，过表达Mfn2能够在一定程度上改善2型糖尿病心肌功能障碍。利用外源性给予NR处理调节Mfn2介导的线粒体动力学可能成为2型糖尿病临床治疗的新的潜在治疗靶点。