基于脑-肠轴研究天麻新型四聚苄化合物对帕金森病模型保护作用的机制

Gastrointestinal symptoms and pathologies often precede motor symptoms by years in Parkinson’s Disease (PD) patients. “Brain-gut axis” hypothesis suggested that degenerative pathology might prime in the enteric nervous system and spreads to the brain, with a-synuclein propagating via the vagal nerve. In previous study, we demonstrated that gastrointestinal dysfunction changed obviously in PD animal models. Gastrodia elata is a traditional Chinese medicine used as a PD therapeutic agent with unknown ingredients and mechanism. The novel tetrabenzyl compound 20C isolated from Gastrodia elata, could contribute to neuroprotection in vivo and in vitro PD models including relieving the pathology of gastrointestinal tract. Nevertheless, its effect on gut -to-brain route in preventing the neurodegeneration needs to be further investigated. Here, we use the toxin model and α-synuclein transgenic mouse model to identify the original pathological location. Experiments were carried out by injecting purified α-synuclein and lentivirus vector into the identified original pathological location to elucidate the change between peripheral vagal nerve and central nervous system (CNS) in order to identify potential pathways involved in route-specific transmission of α-synuclein from the gut to the brain. The protective mechanism of 20C as a potential candidate is going to be further researched by determination its role in brain-to-gut route regulation.

帕金森病（PD）患者出现临床症状前十几年先有胃肠道症状和病变，我们前期研究发现PD动物模型的胃肠道病变最为显著。“脑-肠轴”学说认为PD早期病变始于胃肠道，胃肠道α-突触核蛋白通过迷走神经或其它通路上传至脑，具体机制仍不清楚。天麻是治疗PD的传统中药，主要成分和机制并不清楚。我们前期获得具有我国自主知识产权的天麻新型四聚苄化合物20C能够减轻PD模型行为学障碍和中脑病理性损伤，并缓解其胃肠道病理改变，但是否通过调节脑-肠轴发挥神经保护作用仍需深入研究。因此，本项目拟利用神经毒性剂模型和α-突触核蛋白转基因模型，确定模型的早期病变部位；再用纯化的α-突触核蛋白和慢病毒包装颗粒定点注射于早期病变部位，通过观察迷走神经和中枢神经系统的变化，明确α-突触核蛋白能否通过脑-肠轴传播；以此为指导，深入研究天麻四聚苄20C的保护作用，明确其是否对脑-肠轴具有调控作用，为PD创新药物研究提供更多理论依据。

帕金森病（PD）患者出现临床症状前十几年已有胃肠道症状和病变， “脑-肠轴”学说认为PD早期病变始于胃肠道，胃肠道的α-突触核蛋白通过迷走神经或其它通路上传至脑，具体机制仍不清楚。天麻是治疗PD的传统中药，天麻提取物四聚苄化合物20C能够减轻PD模型行为学障碍和中脑病理性损伤，并缓解其胃肠道病理改变，但是否通过调节脑-肠轴发挥神经保护作用仍需深入研究。针对上述问题，项目开展了相关的研究。首先构建和完善了多个PD相关的模型，利用不同的模型研究了PD发病以及20C作用机制的研究。研究明确了α-突触核蛋白在动物不同部位的分布，发现胃过表达能够影响中脑功能，造成小鼠运动功能障碍。化合物20C能够对抗6-OHDA所致的氧化应激，减少α-突触核蛋白的聚集以及硝基化改变，并且减少MPTP诱导的小鼠胃肠道α-突触核蛋白的改变，并改善胃过表达α-突触核蛋白对中枢的影响，表明20C能够通过“脑肠轴”发挥神经保护作用。本项目进一步支持了PD的“脑肠轴”学说，也为天麻20C的进一步开发提供了理论依据，所构建的模型可用于研究PD早期发病机制以及创新药物，具有重要的理论和实际应用价值。.四年期间，共培养研究生5人，有一名学生获得“北京市优秀毕业生”的荣誉，另一名学生发表的论文入选“第十五届北京青年优秀科技论文”。项目共发表相关论文18篇，申请专利1项，参编（副主编）著作1部。.本项目已完成计划书所有的工作，超额完成各项考核指标。