基于以α-突触核蛋白为靶点的系统模型对远志活性成分的研究

帕金森病（PD）是常见的神经退行性疾病，中国患者总数居世界第一，但尚无有效的治疗方法。帕金森病缺乏有效药物的主要原因是缺乏贴切模拟PD临床变化的理想模型。α-突触核蛋白是与PD关系最密切的蛋白，许多学者提出"以α-突触核蛋白为治疗靶点"的观点，但目前尚无以α-突触核蛋白为靶点的系统模型进行抗PD药物的研究。基于PD发病的多因素性，具有多靶点功效的传统中药在治疗PD方面很具优势。前期工作已证明传统中药远志提取组分P6具有抗鱼藤酮损伤的功效，但具体的作用机制尚不明确。本研究目的：（1）拟结合现代生物学新技术，从α-突触核蛋白的过表达、突变、异常修饰及截断体等多方面，在分子、细胞、动物三种水平上建立以α-突触核蛋白为靶点的系统模型，为开发具有我国自主知识产权的抗PD新药提供崭新平台；（2）筛选远志组分P6中具有抗α-突触核蛋白损伤的活性成分，并阐明其神经保护机制，以期发现有较强活性的抗PD药物。

帕金森病（PD）是常见的神经退行性疾病，中国患者总数居世界第一，但尚无有效的治疗方法。帕金森病缺乏有效药物的主要原因是缺乏贴切模拟PD临床变化的理想模型。α-突触核蛋白是与PD关系最密切的蛋白，许多学者提出“以α-突触核蛋白为治疗靶点”的观点，但目前尚无以α-突触核蛋白为靶点的系统模型进行抗PD药物的研究。基于PD发病的多因素性，具有多靶点功效的传统中药在治疗PD方面很具优势。前期工作已证明传统中药远志提取组分P6具有抗鱼藤酮损伤的功效，但具体的作用机制尚不明确。经过三年的研究，本项目已完成以下工作：（1）从α-突触核蛋白的过表达、突变、异常修饰及截断体等多方面，在原核体系表达并纯化了α-突触核蛋白野生型及A53T、E46K和A30P蛋白，建立的分子水平的模型；在真核哺乳动物细胞建立了α-突触核蛋白野生型及A53T、E46K和A30P稳定过表达细胞株，建立了细胞水平的模型；同时构建了α-突触核蛋白慢病毒包装载体，通过感染脑组织，建立了α-突触核蛋白的转基因动物模型，由此在分子、细胞、动物三种水平上建立以α-突触核蛋白为靶点的系统模型，为开发具有我国自主知识产权的抗PD新药提供崭新平台；（2）利用上述模型，筛选远志组分P6及其它产物中具有抗α-突触核蛋白损伤的活性成分，获得活性化合物1个,该化合物能够对抗α-突触核蛋白对PC12的损伤，同时也能够对抗去血清及鱼藤酮对PC12的损伤，其作用机制可能与抗氧化应激有关。取得的成果：（1） 发表文章16篇，其中SCI收录的文章8篇；（2）申请专利3项，（3）协助培养博士研究生6人，硕士生2人；（4）参与建设的团队获得中华医学奖二等奖和北京市科技进步奖三等奖。总之，我们已经超额完成申请书中的任务内容。