人参皂苷Rg1通过α-突触核蛋白介导的炎症通路干预帕金森病的机制研究

Neuroinflammation is the basis and premise of the pathological development of Parkinson's disease (PD), and anti-inflammation might be the valid strategy for PD. As one of the important genetic factors, α-synuclein could activate the pattern recognition receptors in damage associated molecular patterns, and trigger the neuroinflammation. We previously found that α-synuclein could promote the release of inflammatory factors through Toll-like receptor 4(TLR4)-mediated signal pathway, but its molecular mechanism still need further research. We also found that ginsenoside Rg1 could intervene the development of PD, play an anti-inflammatory role in the PD models, attenuate the release of inflammatory factors mediated by α-synuclein and α-synuclein level，but it is unclear whether ginsenoside Rg1 could regulate the inflammatory pathway mediated by α-synuclein . So we want to (1) construct the molecule, cell and animal models based on α-synuclein-induced inflammation, and research the inflammation mechanism mediated by α-synuclein by the obtained commercial TLR4 transgenetic models; (2) research the anti-PD mechanism of ginsenoside Rg1 directed on the TLR4 signal pathways, inflammasomes and exosomes guiding by the verified theory.

神经炎症是帕金森病（Parkinson's disease, PD)病理改变的基础，因而抗神经炎症将成为治疗PD的有效策略。作为PD遗传因素之一的α-突触核蛋白，能以危险相关分子模式，激活炎症细胞的模式识别受体，诱导神经炎症发生。前期发现: α-突触核蛋白通过Toll样受体4(TLR4)促进炎症因子的释放，但其机制仍需深入研究; 而人参皂苷Rg1能够干预PD，在PD模型中发挥抗炎作用，并减少模型中α-突触核蛋白水平及其介导的炎症因子的释放，但是否通过调控α-突触核蛋白介导的炎症通路干预PD并不清楚。本项目拟：（1）基于α-突触核蛋白，在分子、细胞和动物水平建立与完善相关的炎症模型，结合TLR4转基因细胞/动物模型，深入研究α-突触核蛋白介导的炎症通路；（2）以（1）中获得的理论为指导、构建的模型为平台，针对TLR4、炎症小体及外泌体等炎症通路，深入研究人参皂苷Rg1干预PD的机制。

本项目自2015年开展工作，至2019年结题，在4年的研究中，共发表课题相关文章17篇，其中SCI收录的文章15篇，培养毕业硕士生4人。四年期间，已完成计划中的全部研究内容，超额完成考核指标。证明了人参皂苷Rg1对MPTP诱导的PD动物模型具有保护作用，能够缓解MPTP所致运动功能障碍，减少多巴胺能神经元的丢失。深入研究表明Rg1能够降低MPTP诱导的的氧化应激，减少a-突触核蛋白的增加、异常修饰和聚集，同时还能够调节铁蛋白代谢，保护少突胶质细胞。这些研究结果为Rg1的进一步开发提供了理论依据。另外本项目还针对TLR4受体开展PD发病机制方面的研究。研究结果提示：a-突触核蛋白能够激活TLR4及其下游信号传到通路，导致炎症因子的产生增加，而敲除TLR4对神经元具有保护作用，能够缓解MPTP对小鼠多巴胺能神经元的损伤。由此提示：干预TLR4及其介导的信号传到通路有可能成为PD治疗的有效策略，后期我们将针对这方面继续开展相关研究。