膜蛋白的力学行为基础研究：用分子修饰连续介质模型探索力敏感通道的门控机理

很多重要的生物功能依赖于膜蛋白和膜的力学响应，而其多尺度特性使得对于膜蛋白的理论和数值研究面临重大的挑战。在力敏感传导过程中，机械激励可能由宏观细胞行为引起，在细微观尺度上传导，最终引起纳观尺度上膜蛋白构型的演变。研究这种跨越数个长度和时间尺度的生物过程，以及相应的膜环境影响和膜蛋白协同效应，需要开发有效的多尺度模型和计算框架。本项目将建立并完善一种以分子特性修饰的连续介质模型，以研究膜蛋白的力学响应，特别是力敏感通道的门控机制。膜蛋白的关键子结构、脂质膜、和膜环境将被用包含足够分子特性细节的连续体描述，并组装成为一个以连续介质为基础的系统。各构件的等效属性及其相互作用的参数化由分子模拟来修饰。溶剂和化学耦合力的影响由力学和化学空间之间的实时迭代来实现。模型将被用来系统研究多种力敏感通道在复杂载荷下的门控机理和协同效应，探索力敏感传导的普适机制，提出新的力学假设并和实验专家合作进行验证。

力敏感传导机制在生物学和生物医学中有着极其重要的意义，相应地，力敏感通道蛋白是在微观尺度上理解与解释生命信号与活动的、具有普适意义的生物系统。而这一领域是一个当前尚未克服的挑战。美国戚斯康星大学的实验生物物理权威Kung 教授曾将这个领域的研究称为"科学研究的最后前沿之一(one of the last frontiers of science)"。细胞的尺度在1μm 以上而通道蛋白的门控结构转变通常发生在nm空间尺度和ms时间尺度上，这远远超出了纯原子模拟的能力。本项目应对上述挑战，建立一种能有效地跨越上述隔阂的模型: 它既能足够粗糙化地处理大的空间和时间尺度，又可以包含充分的细节来忠实地展现特定系统的特征。.. 本项目建立了一种基于连续介质力学，且同时考虑分子尺度特征的力学--化学耦合仿真平台。该模拟框架考虑蛋白质不规则表面的连续介质模型，并考虑生物蛋白的化学节点和有限元模型的对应耦合，以分子动力学势能参数化有限元相互作用参数；建立了力学软件Abaqus和化学软件APBS之间无缝连接的模拟平台，完成了软件之间自动交互的程序搭建。项目组以上述建立的模型和模拟框架，研究了MscL和MscS的门控结构转换，取得的结果与实验结果一致，并进一步探索和量化了膜蛋白MscL所处的离子电场、水溶液环境、以及细胞膜环境对门控机理的影响和贡献。.. 项目研究揭示膜蛋白实现不同功能的生物学原理，阐述自然界微尺度上的一些基本力敏感特性。同时该研究所建立的以连续介质力学为基础的，自上而下的分层式的，力化学耦合的跨尺度模拟框架也为人们进一步探索更为复杂的蛋白质的生物力学行为提供了有力工具。