肿瘤穿透肽iRGD介导的包载CLA-PTX的温敏脂质体新型给药系统的构建及作用机制

抗肿瘤新生血管的靶向给药系统可靶向聚集于肿瘤新生血管周围而无法进一步穿透血管并进入肿瘤组织内部。将给药系统靶向且使之进入肿瘤组织内部并迅速释放抗肿瘤药物对抗肿瘤治疗而言意义重大。本研究所构建的肿瘤穿透肽iRGD介导的包载CLA-PTX的温敏脂质体新型给药系统具有：肿瘤穿透肽iRGD中的RGD序列可与肿瘤新生血管内皮细胞的αv整合素受体结合，靶向至肿瘤新生血管；与整合素受体结合的iRGD经酶解生成具有CendR特征的配体，继而激活neuropilin-1受体，可促使温敏脂质体穿越新生血管并进入肿瘤组织内部；温敏脂质体在肿瘤部位受热条件下迅速释放包载的药物；该药物是共轭亚油酸与紫杉醇的偶联物，与紫杉醇相比，CLA-PTX膜透性强，肿瘤细胞摄取量高且快，抗肿瘤疗效高。因此，构建该新型给药系统，对其多重功能（尤其针对其进入肿瘤组织内部）进行系统研究，具有重要科学意义。

iRGD是具有肿瘤靶向和穿透作用的多肽片段，本课题iRGD作为靶向配体、构建包载CLA-PTX的温敏脂质体并对其相关机制进行研究，具体研究内容包括：（1）构建iRGD修饰的脂质体、iRGD修饰的温敏脂质体、长循环脂质体、温敏脂质体等载体系统；（2）对iRGD配体的靶向性能进行探讨；（3）构建包载阿霉素的iRGD脂质体并对其抗肿瘤机制进行研究；（4）构建包载CLA-PTX的iRGD修饰的脂质体并对其抗肿瘤机制进行研究；（5）构建包载CLA-PTX的iRGD修饰的温敏脂质体并对其抗肿瘤机制进行研究；（6）对CLA-PTX的抗肿瘤药效的广谱性进行研究；（7）构建不同构象的CLA-PTX并进行评价；（8）构建CLA-PTX微乳并对其抗脑胶质瘤进行研究。.主要研究结果表明，iRGD修饰的脂质体可快速被肿瘤细胞摄取，摄取可能的机制是通过能量依赖和脂阀转运的内吞作用。iRGD修饰脂质体的靶向性在体外及体内实验中加以验证。此外，我们推测，iRGD的靶向作用是来自于受体-配体的结合，其中RGD序列可以和整合素受体结合，完成靶向作用，或者iRGD降解的CRGDK片段与NRP-1受体结合完成靶向作用。构建了iRGD修饰的脂质体给药系统（iRGD-SSL-DOX，iRGD-SSL-CLA-PTX和iRGD-LTSL-CLA-PTX）并进行表征；其抗肿瘤药效在荷瘤动物模型中加以验证，其中iRGD-LTSL-CLA-PTX局部加热组产生的药效明显优于其他组，证明iRGD修饰以及温敏脂质体在温度响应下产生良好的抗肿瘤作用，符合预期构想。.目前，已发表论文6篇，其中SCI论文4篇，培养硕士研究生5名。本课题圆满完成了申请书中的各项研究任务，实现了预期目标。